Søker etter "målet"
Allerede før det gjennomføres tester med nye stoffer, vurderer forskerne hvilke egenskaper stoffet de leter etter har eller hvilken reaksjon det skal utløse i kroppen. Dette kan for eksempel være senking av blodtrykket, blokkering av et bestemt budbringerstoff eller frigjøring av et hormon.
Forskere leter etter et passende «mål», dvs. et angrepspunkt i sykdomsprosessen hvor et aktivt stoff kan påføres og dermed ha en positiv innvirkning på sykdomsprosessen. I de fleste tilfeller er målet et enzym eller en reseptor (dokkingsted på celler for hormoner eller andre budbringerstoffer). Noen ganger mangler pasienten også et bestemt stoff. I dette tilfellet blir det raskt klart at stoffet som søkes er ment å kompensere for denne mangelen. Et velkjent eksempel er insulin ved diabetes mellitus.
Søk etter den aktive ingrediensen
Teststoffene er vanligvis kjemisk – altså syntetisk – fremstilt. I en tid nå har imidlertid også genmanipulerte stoffer fått stadig større betydning. De oppnås ved hjelp av genmodifiserte celler (som visse bakterier) og danner grunnlaget for biofarmasøytiske midler (biologiske legemidler).
Optimalisering
I de fleste tilfeller må "treffene" som ble funnet fortsatt optimaliseres. Noen ganger kan for eksempel effektiviteten til et stoff økes ved å endre strukturen litt. I disse eksperimentene jobber forskerne ofte med datasimuleringer, som kan brukes til å estimere effekten av en kjemisk endring av stoffet på forhånd. Hvis prediksjonen er god, tilpasses stoffet i det virkelige liv, altså i laboratoriet. Effekten på målet blir deretter undersøkt på nytt.
På denne måten forbedrer forskerne gradvis et nytt virkestoff, som vanligvis tar flere år. I beste fall når de til slutt det punktet hvor stoffet er klart for neste trinn: det registreres for patent og utsettes deretter for prekliniske studier som en såkalt medikamentkandidat.
Prekliniske studier
- Hvordan absorberes det?
- Hvordan er det fordelt i kroppen?
- Hvilke reaksjoner utløser det?
- Er det metabolisert eller brutt ned?
- Utskilles det?
For det andre undersøker forskerne nøyaktig hvilken effekt stoffet har på målet, hvor lenge dette varer og hvilken dose som kreves.
Fremfor alt tjener imidlertid prekliniske studier til å svare på spørsmål om toksisiteten til legemiddelkandidaten. Er stoffet giftig? Kan det forårsake kreft? Er det i stand til å endre gener? Kan det skade et embryo eller foster?
Mange legemiddelkandidater mislykkes i toksisitetstestene. Bare de stoffene som består alle sikkerhetstester får gå inn i neste utviklingsfase med studier på mennesker (kliniske studier).
Når det er mulig, utføres prekliniske tester i reagensrør, for eksempel på cellekulturer, cellefragmenter eller isolerte menneskelige organer. Noen spørsmål kan imidlertid bare avklares i tester på en levende hel organisme – og dette krever dyreforsøk.
Kliniske studier
I kliniske studier testes legemiddelkandidaten på mennesker for første gang. Det skilles mellom tre studiefaser, som bygger på hverandre:
- Fase I: Legemiddelkandidaten testes på et lite antall friske frivillige (testpersoner).
- Fase III: Det gjennomføres nå testing på et stort antall pasienter.
Hver studiefase må godkjennes på forhånd av de kompetente myndighetene: På den ene siden inkluderer dette den ansvarlige nasjonale myndigheten – enten Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) eller Paul Ehrlich Institute (PEI), avhengig av stoffet kandidat. For det andre krever enhver klinisk utprøving godkjenning fra en etisk komité (bestående av leger, advokater, teologer og lekmenn). Denne prosedyren er ment å gi best mulig beskyttelse for prøvedeltakere spesielt.
Legemiddelprodusenten som har utviklet legemiddelkandidaten kan selv utføre de kliniske forsøkene. Eller den kan gi en "Clinical Research Organization" (CRO) i oppdrag å gjøre det. Dette er et selskap som spesialiserer seg på å gjennomføre kliniske studier.
Fase I studier
Testpersonene i fase I er vanligvis 60 til 80 friske voksne som har meldt seg frivillig til å delta. Etter at studiedeltakerne er fullstendig informert og har gitt sitt samtykke, får de i utgangspunktet kun en liten mengde aktivt stoff.
Tablett, sprøyte eller salve?
Når fase I er fullført, kommer den såkalte galenikken inn i bildet: forskerne jobber nå med den optimale "emballasjen" for den aktive ingrediensen - dersom den skal administreres som en tablett, kapsel, stikkpille, sprøyte eller infusjon i blodåre?
Svaret på dette spørsmålet er veldig viktig: administrasjonsformen har en betydelig innflytelse på hvor pålitelig, hvor raskt og hvor lenge den aktive ingrediensen kan oppfylle sin oppgave i kroppen. Det påvirker også typen og styrken til mulige bivirkninger. Noen virkestoffer tåles for eksempel mye bedre som injeksjon enn om de kommer inn i kroppen i tablettform via mage-tarmkanalen.
Galenikere sjekker også om og hvilke hjelpestoffer som skal tilsettes det nye preparatet. Dette kan for eksempel være noe som forbedrer smaken på medisinen eller fungerer som bærer eller konserveringsmiddel.
Du kan lese mer om søket etter riktig «emballasje» for en ny aktiv ingrediens og egnede hjelpestoffer i artikkelen Galenics – produksjon av legemidler.
Fase II og fase III studier
Etter de friske frivillige i fase I, er det pasientenes tur til å teste legemiddelkandidaten fra fase II og utover:
- Fase III: Her testes det samme som i Fase II, kun på betydelig flere pasienter (flere tusen). I tillegg rettes oppmerksomhet mot mulige interaksjoner med andre legemidler.
I begge fasene sammenlignes ulike behandlinger med hverandre: Bare noen av pasientene får det nye medikamentet, resten får enten et vanlig eller vanlig standardlegemiddel eller placebo – et legemiddel som ser nøyaktig ut som det nye legemidlet, men som ikke inneholder noen aktiv ingrediens (placebo). Som regel vet verken pasienten eller behandlende lege hvem som får hva. Slike «dobbeltblinde studier» skal forhindre at forhåpninger, frykt eller skeptiske holdninger hos leger og pasienter påvirker resultatet av behandlingen.
Gir godkjenning
Selv om et nytt medikament har bestått alle foreskrevne studier og tester, kan det ikke selges bare slik. For å gjøre dette må legemiddelfirmaet først søke om markedsføringstillatelse fra vedkommende myndighet (se nedenfor: Godkjenningsalternativer). Denne myndigheten undersøker nøye alle studieresultater og gir deretter, i beste fall, produsenten tillatelse til å lansere det nye stoffet på markedet.
Fase IV
Om nødvendig krever tilsynsmyndigheten deretter at produsenten gjør oppmerksom på disse nyoppdagede bivirkningene i pakningsvedlegget. Det kan imidlertid også pålegge bruksbegrensninger: Dersom det for eksempel er oppdaget sjeldne, men alvorlige bivirkninger i nyreområdet, kan myndigheten bestemme at stoffet ikke lenger skal brukes til personer med eksisterende nyresykdom.
I ekstreme tilfeller kan myndighetene også trekke et legemiddels godkjenning fullstendig hvis det over tid er identifisert uakseptable risikoer. Noen ganger trekker imidlertid produsenten frivillig tilbake et slikt preparat fra markedet.
Leger registrerer også i protokoller hvordan det nye stoffet viser seg i daglig bruk av pasientene deres. Produsenten bruker resultatene av slike observasjonsstudier, for eksempel for å forbedre doseringen eller doseringsformen til preparatet.
Noen ganger viser det seg også i hverdagspraksis at virkestoffet også hjelper mot andre sykdommer. Produsenten foretar deretter vanligvis ytterligere forskning i denne retningen – med nye fase II- og III-studier. Hvis det lykkes, kan produsenten også søke om godkjenning for denne nye indikasjonen.
Godkjenningsalternativer
I prinsippet kan et farmasøytisk selskap søke om markedsføringstillatelse for et nytt legemiddel enten for hele EU eller bare for ett enkelt medlemsland:
Søknader om markedsføringstillatelse sendes direkte til European Medicines Agency (EMA). Reguleringsmyndighetene i EUs medlemsland er også involvert i den påfølgende gjennomgangen. Hvis søknaden godkjennes, kan produktet selges hvor som helst i EU. Denne godkjenningsprosedyren tar i gjennomsnitt ett og et halvt år og er obligatorisk for enkelte legemidler (f.eks. for bioteknologisk produserte preparater og kreftmedisiner med nye virkestoffer).
Nasjonal autorisasjonsprosedyre
Søknaden om autorisasjon sendes til nasjonale myndigheter og derfor kun i det aktuelle landet. I Tyskland er det Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) og Paul Ehrlich Institute (PEI) som er ansvarlige for dette. BfArM er ansvarlig for flertallet av legemidler for menneskelig bruk, PEI for sera, vaksiner, testallergener, testsera og testantigener, blod og blodprodukter, vev og legemidler for genterapi og celleterapi.
Legemiddelgodkjenning i flere EU-land
I tillegg er det ytterligere to alternativer dersom et farmasøytisk selskap ønsker å få markedsføringstillatelse i flere EU-land:
- Prosedyre for gjensidig anerkjennelse: Hvis det allerede finnes en nasjonal markedsføringstillatelse for et legemiddel i et land i Det europeiske økonomiske samarbeidsområdet, kan denne anerkjennes av andre medlemsland som en del av "Mutual Recognition Procedure" (MRP).
Å søke om markedsføringstillatelse for et nytt legemiddel er svært kostbart for farmasøytiske selskaper. For eksempel koster behandling av en søknad om markedsføringstillatelse for et helt nytt virkestoff hos EMA rundt 260,000 XNUMX euro i det enkleste tilfellet.
Standard autorisasjon
Noen legemidler frigis for salg via en standard markedsføringstillatelse: Dette er ikke nyutviklede preparater, men de som produseres basert på visse monografier fastsatt av lovgiver. I tillegg skal disse legemidlene ikke utgjøre noen risiko for mennesker eller dyr. I en monografi (f.eks. for paracetamol stikkpiller 250 mg) er sammensetningen og doseringen av det aktuelle preparatet nøyaktig definert – det samme gjelder bruksområdet.
Farmasøyter kan for eksempel også tilberede og deretter selge en saltoppløsning i henhold til instruksjonene i den aktuelle farmakopémonografien. De må imidlertid erklære bruken av en slik standardautorisasjon til reguleringsmyndigheten og den kompetente statlige myndigheten.
Andre veier for legemiddelgodkjenning
I tillegg til den konvensjonelle godkjenningsprosedyren, tilbyr EU også muligheter for å gjøre et nytt legemiddel tilgjengelig tidligere enn vanlig. Dette er ikke bare hurtigautorisasjoner. Snarere er det ulike måter å sikre at pasienter kan ha nytte av aktive stoffer selv uten tradisjonell legemiddelgodkjenning. Eksperter snakker om såkalte adaptive veier:
Vanskelighetsprogrammer (medfølende bruk)
Her får helt spesifikke pasienter medisiner som faktisk fortsatt er under klinisk utprøving. Forutsetningen er at det ikke finnes andre behandlingsmuligheter og at pasienten ikke kan delta i en tilsvarende studie på denne medisinen. Disse fritakene må søkes separat for hver enkelt pasient.
Betinget godkjenning (betinget godkjenning)
- Den betingede markedsføringstillatelsen er begrenset i tid.
- Produsenten må fremlegge de manglende bevisene som kreves for en vanlig markedsføringstillatelse
Betinget godkjenning brukes for eksempel ved pandemier for raskt å kunne gi et egnet legemiddel mot infeksjonssykdommen.
Legemiddelgodkjenning under eksepsjonelle omstendigheter (godkjenning under eksepsjonelle omstendigheter)
Denne spesielle prosedyren brukes for eksempel ved sjeldne sykdommer. Siden det kun er svært få pasienter, er det ikke mulig for legemiddelfirmaet å sende inn mengden data som ellers kreves for testing. Med denne typen legemiddelgodkjenning må imidlertid produsenten generelt sjekke årlig om nye data og funn er tilgjengelige.
Akselerert legemiddelgodkjenning (akselerert vurdering)
Her gjennomgås og vurderes godkjenningsdokumentene raskere av ansvarlig EMA-komité – på 150 dager i stedet for de vanlige 210. Denne ruten er mulig dersom det finnes et lovende virkestoff for en sykdom som ennå ikke er riktig behandlet.
Prioriterte medisiner (PRIME)
Rullende anmeldelse
Ved akutt nødvendige legemidler og vaksiner kan EMA – som allerede nevnt – godkjenne virkestoffene «betinget» eller samarbeide med produsentene på et tidlig stadium før endelig godkjenning. I viktige saker starter den såkalte rullerende vurderingsprosedyren før disse godkjenningene. Ekspertene vurderer eksisterende data før produsenten kan sende inn alle andre relevante dokumenter for godkjenning. I tillegg gjennomgår de fortløpende alle nye resultater som kommer frem fra videre studier.
For eksempel brukte EMA den rullende gjennomgangsprosedyren for betinget godkjenning av det virale legemidlet Remdesivir under koronaviruspandemien. Som en del av godkjenningsprosessen for vaksiner mot koronavirus, har ekspertene også gjennomgått resultatene som allerede var tilgjengelige og deretter oppnådd under pågående fase III-studier.
Legemidler til barn
Nye medikamenter gjennomgår vanligvis flere studier før de tillates lansert på markedet. En pasientgruppe har imidlertid lenge fått mindre oppmerksomhet i forskning: Barn og ungdom. For behandling av mindreårige ble dosen av et medikament testet på voksne ofte ganske enkelt redusert.
Godkjenningstestene på mindreårige gir mening fordi kroppen til barn og ungdom ofte reagerer annerledes på et rusmiddel enn voksnes. Effektivitet og tolerabilitet kan derfor være forskjellig. Doseringen må derfor vanligvis justeres for mindreårige. I mange tilfeller er det også nødvendig med en annen doseringsform for legemidler til barn – for eksempel dråper eller et pulver i stedet for de store tablettene som voksne pasienter får.
Urte medisiner
Når man utvikler nye urtemedisiner (fytoterapeutika), er det vanskelig å bevise effekt, som kreves i form av kliniske studier:
Mens kjemiske medisiner vanligvis ikke inneholder mer enn ett eller to rene stoffer, produserer hver plante en blanding av aktive ingredienser. I de fleste tilfeller varierer denne blandingen også i de ulike delene av planten. For eksempel kan brennesleurt ha effekt på nyrene, mens brenneslerot har effekt på hormonstoffskiftet i prostata. I tillegg varierer disse blandingene av aktive ingredienser sterkt avhengig av plantens opprinnelse og tilberedning, noe som også påvirker effektiviteten.
Siden monografiene til kommisjon E ikke har blitt oppdatert siden 1994, brukes monografiene til komiteen for urtemedisiner (HMPC) i stedet. Dette er komiteen til European Medicines Agency som er ansvarlig for urtemedisiner. Den er ansvarlig for den vitenskapelige vurderingen av slike legemidler.
Tradisjonelle urtemedisiner skal skilles fra moderne urtemedisiner: I stedet for autorisasjon kreves registrering her. Mer om dette i neste avsnitt.
Registrering i stedet for autorisasjon
Som "spesielle terapeutiske indikasjoner" er tradisjonelle urtemedisiner, som homøopatiske preparater, unntatt fra plikten til å få markedsføringstillatelse. I stedet krever de registrering:
Som med godkjenning av "normale" legemidler, må det fremlegges bevis for sikkerheten og passende farmasøytisk kvalitet til det homøopatiske eller tradisjonelle urtepreparatet.
På den annen side er ikke kliniske studier for å bevise effekt, som kreves av tradisjonell medikamentgodkjenning, nødvendig for at verken homeopatiske eller tradisjonelle urtemedisiner skal selges av et selskap.
I motsetning til tradisjonelle medisiner som brukes i konvensjonell medisin, mangler alternative midler vanligvis omfattende vitenskapelig bevis på effekt, spesielt ettersom ingen komplisert prosedyre for godkjenning av legemidler er nødvendig.
