Ved allosterisk inhibering, eller ikke-konkurrerende inhibering, binder inhibitorer seg til det enzymets allosteriske senter, og reduserer derved aktiviteten. Bindingen resulterer i en konformasjonsendring som delvis eller fullstendig blokkerer enzymets funksjon. Allosterisk hemming vurderes for behandling av kreft.
Hva er allosterisk hemming?
Ved allosterisk inhibering binder hemmere seg til det enzymets allosteriske senter, og reduserer dermed aktiviteten. Hemming eller hemming i medisin refererer til en bremsing, forsinkelse eller blokkering av biologiske prosesser. Handlingen kan dermed gå i stå som følge av inhibering. I biokjemi tilsvarer hemming vanligvis enzymhemming. Denne typen hemming kan være enten konkurransedyktig eller ikke-konkurransedyktig. Ikke-konkurransedyktig hemming er også kjent som allosterisk hemming. I denne typen inhibering er målet å binde inhibitorene utenfor aktive steder i prosessene som skal inhiberes. Inhibitorene som brukes, og deres binding, påvirker funksjonen til et enzym som er involvert i prosessen negativt. De anvendte inhibitorene blir også referert til som allosteriske effektorer og, i motsetning til konkurransedyktig hemming av enzymer, ikke festes til det aktive prosesssenteret, men til andre steder av det respektive enzymet. De er således plassert i enzymets allosteriske sentrum og endrer på denne måten konformasjonen. Denne konformasjonsendringen gjør det umulig eller i det minste vanskelig for enzymet å binde et substrat til det aktive stedet.
Funksjon og oppgave
Enzymer er viktige komponenter i enhver organisme. Kroppens egne stoffer er involvert i alle metabolske prosesser og katalyserer de fleste biokjemiske reaksjonene. For å regulere enzymatiske prosesser krever kroppens celler visse mekanismer for å påvirke den spesifikke aktiviteten til enzymer. Enzymer aktiveres ofte og deres aktivitet reguleres via modifikasjoner. Imidlertid kan binding til visse stoffer også spille en rolle i reguleringen av enzymaktiviteter. Bindende stoffer kalles også effektorer, som, avhengig av deres effekt på enzymet, blir referert til enten som aktivatorer eller inhibitorer. Aktivatorer øker enzymatisk aktivitet og fremmer tilhørende reaksjon. Inhibitorer reduserer enzymatiske aktiviteter og hemmer de respektive reaksjonene. Hemmere i det aktive stedet av enzymet induserer såkalt konkurransedyktig inhibering og okkuperer bindingsstedene til det aktive stedet. Ved ikke-konkurransedyktig inhibering binder inhibitorer seg til det allosteriske sentrum av et bestemt enzym, forårsaker en strukturell endring i det aktive stedet. Enzymet mister sin funksjon enten delvis eller fullstendig som et resultat av disse prosessene. Inhibering av tilbakemelding eller hemming av sluttproduktet regnes som en spesiell form for denne typen hemming. I dette tilfellet hemmer et produkt av syntesekjeder allosterisk et enzym som er involvert i syntese. Alle typer allosterisk hemming kan reverseres. Denne prosessen tilsvarer fjerning av allosteriske effektorer. Enhver ikke-konkurransedyktig inhibering er basert på bindingen av inhibitor I til enzymets E. allosteriske senter. Denne bindingen påvirker ikke substratbinding. Inhibitoren kan ikke bare binde seg til det frie enzymet, men også til dets enzym-substratkompleks, siden det ikke trenger å binde seg i bindingsdelen av et enzym. Det respektive substratet reagerer også med et enzym-hemmer-kompleks analogt. Imidlertid spalter et dannet enzym-inhibitor-substratkompleks ikke det resulterende produktet. I individuelle tilfeller av ikke-konkurransehemming kan den spesifikke oppførselen til hemmere avvike mer eller mindre fra det normale tilfellet.
Sykdommer og lidelser
Hemming av enzymatiske prosesser er en viktig type regulering i menneskekroppen. De kan forstyrres, for eksempel av genetiske defekter, så spesielt av mutasjoner. Slike mutasjoner kan påvirke ulike byggesteiner i menneskekroppen ettersom de spiller en rolle i enzymhemming. Konsekvensene av manglende hemning kan være mangfoldige. Forhøyet urinsyrekan for eksempel være assosiert med forstyrrelser ved enzymatisk inhibering urinsyre konsentrasjon i blod er forhøyet og utskilles ikke tilstrekkelig i urinen, salter er deponert i skjøter og kan dermed fremme dannelsen av gikt knuter. De urinsyre krystaller forårsaker betennelsesreaksjoner i den indre foringen av skjøter, som assosiert med et akutt angrep av gikt. Den forhøyede urinsyren kan skyldes en defekt i allosterisk hemming som fremmer økt biosyntese av såkalte purinnukleotider. Imidlertid danner allosterisk hemming ikke bare grunnlaget for forskjellige sykdommer, men brukes nå også av medisin til terapeutiske formål. For eksempel betraktes allosterisk hemming av BCR-ABL som et nåværende terapeutisk prinsipp i kromosompositiv leukemi. Moderne medisin bruker også prinsippet om allosterisk hemming i andre områder av kreft terapi. For tiden søker forskere i økende grad etter hemmere i sammenheng med kreft undersøkelser. I denne sammenheng har amerikanske forskningsgrupper oppdaget Ral proteiner, for eksempel, som ser ut til å være av særlig interesse for kreftforskning. Imidlertid er det fortsatt ingen tegn til et operativt medikament. Ikke desto mindre er spesielt allosterisk, ikke-konkurransedyktig hemming et område som vil bidra til å forme kreftens fremtid terapi.
