Syklooksygenaser er enzymer involvert i produksjonen av prostaglandiner. Disse forårsaker i sin tur betennelse.
Hva er cyklooksygenaser?
Cyclooxygenases (COX) er blant enzymer. De deltar i arakidonmetabolisme. Der katalyserer de produksjonen av tromboxaner og prostaglandiner. COX enzymer er sentralt involvert i reguleringen av betennelse. Cyclooxygenase har vært kjent for mennesker siden 1930-tallet. Den første rensede produksjonen av cyklooksidaser skjedde på 1970-tallet fra sau og storfehomogenater. Fra og med 1972 begynte også spekulasjoner om det var mer enn en cyklooksygenase. På 1990-tallet kunne proteinstrukturene til cyklooksygenase-1 og cyklooksygenase-2 sekvenseres. De to isoenzymer skiller seg fra hverandre på grunn av deres gen locus. I tillegg ble strukturene deres belyst, noe som tillot produksjon av narkotika som påvirker enzymene.
Funksjon, handling og roller
Syklooksygenaser er delt inn i to undertyper. Dette er cyklooksygenase-1 (COX-1) og cyklooksygenase-2 (COX-2). Dette er to forskjellige former for enzymet. Deres aminosyrer er 68 prosent identiske. Videre er det bevis for at det eksisterer en annen cyklooksygenase, kjent som cyklooksygenase-3. COX-1 og COX-2 spiller en viktig rolle i terapeutisk medisin. Cyclooxygenase-1 er et enzym som uttrykkes konstitutivt. Det syntetiserer også prostaglandiner i større grad innenfor en sunn kropp. Større mengder COX-1 finnes primært i nyrene og mage vegg. COX-2 uttrykkes spesielt i vev som er betent eller skadet. Det er her prostaglandinene blir produsert. Disse vedlikeholder enten betennelse eller til og med intensivere det. Syklooksygenasene har den funksjonen at de katalyserer omdannelsen av arakidonsyre til prostaglandin-H2. Dette gjelder også for eikosapentaensyre (EPA) og dihomogammalinolensyre (DGLA). Prosessen foregår i to trinn, som forekommer i enzymets reaksjonssentre. Trinn 1 utføres i det katalytiske sentrum. Den består av en ringlukking mellom karbon atomer C8 og C12. I tillegg er innsettingen av to oksygen atomer forekommer ved C9 og C11. Disse danner deretter en kovalent binding med hverandre, noe som resulterer i dannelsen av en peroksidbro i prostaglandin-G2. Prostaglandin-G2 som dannes kan diffundere ut av kanalen. Det andre trinnet finner sted ved å katalysere reaksjonssenteret med peroksidaseaktivitet. I denne prosessen dannes prostaglandin-H2 fra prostaglandin-G2. Dette sørger for syntese av ytterligere prostaglandiner.
Dannelse, forekomst, egenskaper og optimale verdier
Syklooksygenaser finnes i den indre delen av det endoplasmatiske retikulumet, inne i kjernekonvolutten og i Golgi-apparatet. I denne prosessen fester de seg til de indre sidene av celledekselmembranene. De er også tilstede i cellene til dyr. Derimot finnes de ikke i insekter, planter eller encellede organismer. Imidlertid finnes relaterte enzymer som patogeninduserbare oksygenaser i disse. Tilstedeværelsen av COX-1 forekommer i endotelcellene som normalt blod fartøymens COX-2 finnes i endotelcellene i prolifererende blodkar i betent vev. I tillegg er COX-2 ofte til stede i svulstceller, der den sprer seg. Leger mistenker at enzymet spiller en rolle i tumorvekst. COX-2 produseres også i økende grad i hjerne i sammenheng med betennelse. Enzymet finnes i endotelcellene i hypothalamus fartøy. I denne prosessen, den feber-induserende PGE2 dannes. Noen ganger dannes COX-2 også i nevroner og gliaceller. Innenfor nyrene finnes cyklooksygenase-2 primært i macula densa. Dette resulterer i økt produksjon av prostacyklin, som starter dannelsen av enzymet renin. COX-2 er alltid tilstede i ryggmarg. Der tjener den til å behandle smerte stimuli.
Sykdommer og lidelser
Cyclooxygenases spiller en viktig rolle i sykdommer, og dette gjelder spesielt for cyclooxygenase-2. Dermed forekommer økt transkripsjon av COX-2 under inflammatoriske prosesser, og såkalte COX-2-hemmere administreres for å behandle de assosierte symptomene, som f.eks. smerte og feberDisse er betennelsesdempende narkotika som tilhører gruppen av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs). I motsetning til klassisk antipyretika, som påvirker både COX-1 og COX-2, fokuserer COX-2-hemmere på å blokkere cyklooksygenase-2. COX-2 oppdages ofte ondartet kreft svulster. Prostaglandiner som PGE2, som produseres i tumorvev, påvirker direkte tumorceller og tumorstroma. Av denne grunn, kreft forskning setter håp om en positiv effekt av COX-2-hemmere. noe som gjelder spesielt for kreft i mage-tarmkanalen. Disse narkotika angripe både det uforanderlige stromaet og de svært variable cellene i svulsten. Dette reduserer sannsynligheten for at motstand utvikler seg. Hvilke funksjoner cyclooxygenase-2 spiller i hjerne celler er ennå ikke avklart. Derfor er spørsmålet om langvarig bruk av COX-2-hemmere har en fysiologisk effekt på hjerne har også vært ubesvart. Imidlertid fremkaller mange stimuli generering av COX-2 i nevroner, astrocytter og mikroglia. Disse inkluderer epileptiske anfall, betennelser, hypoksi og giftstoffer som har en eksitatorisk effekt. Effekten av denne prosessen er imidlertid fortsatt uklar. Videre mistenker leger en innflytelse av cyklooksygenaser på utviklingen av Alzheimers sykdom. Syklooksygenasehemmere er primært antireumatiske legemidler, smertestillende midler, antiflogistikk og antipyretika. Disse inkluderer acetylsalisylsyre og ibuprofen, Blant andre.
