Enzymutskifting terapi brukes til å behandle lysosomale lagringssykdommer der det er en patologisk akkumulering av nedbrytningsprodukter i lysosomene i celler på grunn av mangel på enzymer. De enzymer mangler på grunn av genetiske defekter kompenseres for i form av regelmessig intravenøs infusjoner. Fordi den tilførte syntetiske enzymer kan ikke krysse blod-hjerne barriere på grunn av deres molekylære størrelse, terapi bare streiker i lysosomale lagringssykdommer som ikke påvirker sentralen nervesystemet.
Hva er enzymerstatningsterapi?
Enzymutskifting terapi brukes til å erstatte manglende endogene enzymer med syntetisk produserte enzymer. Lysosomer er spesielle celleorganeller der fremmede og endogene stoffer brytes ned og delvis resirkuleres. Spesifikke hydrolyserende enzymer kreves for nedbrytning og transport av stoffene. Dette er proteaser, nukleaser, lipaser og transportører. På grunn av en rekke kjente genetiske defekter kan visse enzymer mislykkes, noe som fører til at noen nedbrytingsprodukter akkumuleres i patologiske mengder i lysosomene og bygger seg opp til de når den ekstracellulære matrisen, dvs. de intercellulære rommene, på en ukontrollert måte. Alle genetiske feil som føre til en svikt i minst en nødvendig hydrolase er gruppert under betegnelsen lysosomal lagringssykdom. Enzymerstatningsterapi (ERT) brukes til å erstatte manglende endogene enzymer med syntetisk produserte enzymer. Fordi hydrolaser består av relativt store molekyler, de kan ikke absorberes av tarmen uten først å brytes ned og inaktiveres, så de kan bare administreres ved intravenøs infusjon. Imidlertid størrelsen på enzymet molekyler hindrer dem også i å krysse blod-hjerne barriere, slik at behandlingen bare kan være effektiv for lysosomale lagringssykdommer som ikke påvirker sentralen nervesystemet (CNS).
Funksjon, effekter og mål
Mer enn 50 forskjellige lysosomale metabolske forstyrrelser er kjent, som hver skyldes en monogenetisk defekt. De lysosomale lagringssykdommene kan deles inn i syv forskjellige klasser avhengig av overdrevent lagrede stoffer basert på den tilstedeværende enzymdefekten. Mukopolysakkaridoser og oligosakkaridoser er primært kandidater for ERT. Målet med ERT er alltid å kompensere for den spesifikke enzymmangel ved hjelp av de kunstig tilførte enzymene for å oppnå sykdomsstopp eller i det minste et mildere forløp. Spesielt er erstatningsenzymer tilgjengelige for følgende lysosomale lagringssykdommer:
- Gauchers sykdom
- Pompes sykdom
- Fabrys sykdom
- Hurler-Pfaundler syndrom (mucopolysaccharidosis I)
- Hunters sykdom (mucopolysaccharidosis II)
- Maroteaux-Lamy syndrom (mucopolysaccharidosis VI)
- Niemann-Pick B
Gauchers sykdom er den vanligste lysosomale lagringssykdommen. Det forekommer i tre forskjellige varianter, hvorav to kurs også påvirker nervesystemet. I ikke-nevropatisk form, er milt påvirkes hovedsakelig, som forstørres sterkt og fører til sekundær skade som f.eks anemi og skade på beinmarg. Typiske symptomer inkluderer bein og leddsmerter og sirkulasjonsproblemer. Den akutte nevropatiske varianten av sykdommen viser et alvorlig forløp og gir liten sjanse for å overleve utover de to første leveårene. Pompes sykdom er forårsaket av mangel på enzymet alfa-1,4-glukosidase, som er involvert i en rekke metabolske prosesser. Pompes sykdom resulterer i enorme hjerte utvidelse (kardiomegali) og hjertesvikt. Det er tidlige, alvorlige kurs som oppstår i de første månedene av livet, samt mildere former som oppstår senere i livet. Fabrys sykdom er forårsaket av en X-koblet genetisk defekt, slik at bare gutter og menn kan bli rammet av lagringssykdommen. Sykdommen fører vanligvis til avanserte symptomer barndom, inkludert angrep av smerte, keratomer av hud, nyre problemer og hjerte muskelskader. Mangel på enzymet alfa-galaktosidase A fører til en opphopning av ceramidtrihexosid, som er årsakssammenheng i å utløse symptomer som også kan påvirke det autonome nervesystemet. Det er ikke uvanlig at en hjerte angrep, nyreinfarkt eller til og med en hjerneslag å utvikle seg som et resultat av skaden. Hurler-Pfaundler syndrom er også kjent som mucopolysaccharidosis, type I, og skyldes en forstyrrelse av glykosamin glycan metabolisme. Sykdommen er forbundet med en rekke symptomer, inkludert alvorlig mental retardasjon og alvorlige skjelettendringer. Forløpet av sykdommen er alvorlig, slik at den forventede gjennomsnittlige forventede levealderen er 11 til 14 år. Hunters sykdom tilsvarer mucopolysakkaridose, type 2, og er i likhet med Hurlers sykdom forårsaket av en X-bundet defekt. Sykdommen er preget av varierende alvorlighetsgrad fra begynnelsen tidlig barndom til mild debut hos voksne menn. På grunn av for det meste forekommende hjertesymptomer som klaffedefekter og hjerteproblemer, varierer forventet levealder fra normal til litt begrenset. Maroteaux-Lamy syndrom (MPS VI) tilhører mucopolysakkaridoser, som arves på en autosomal recessiv måte fordi den utløsende gen defekten er ikke lokalisert på X-kromosomet. Sykdommen er svært sjelden, med ett tilfelle per 455,000 fødsler. Mild og mer alvorlig sykdomsform er kjent. Symptomatiske funksjoner inkluderer forstørret leveren og milt, Karpaltunellsyndrom, og hjerteventilavvik. Niemann-Pick B er en sfingomyelin lipidose som tilhører lysosomale lagringssykdommer og er forårsaket av en gen defekt på kromosom 11. Mens type B av sykdommen hovedsakelig påvirker leveren og milt, type A har betydelige ekstra nevronale problemer.
Risiko, bivirkninger og farer
Fordi mange av de lysosomale lagringssykdommene som kan behandles med enzymerstatningsterapi tar et alvorlig forløp hvis de ikke blir behandlet, med en tilsvarende økning i dødelighet, er den største risikoen i ERT at det valgte erstatningsenzymet ikke vil fungere eller vil fungere for svakt. En annen risiko ligger mindre i selve terapien enn i det faktum at den underliggende sykdommen oppdages for sent, slik at selv om ERT kan stoppe sykdommen i løpet av den, kan ikke den allerede forårsake skaden reverseres. Omtrent en av to behandlede pasienter reagerer midlertidig på infusjoner med symptomer som feber og lav kroppstemperatur. Årsakene til dette er ennå ikke helt forstått. Noen pasienter reagerer ved å danne seg antistoffer, og det er kjente tilfeller der pasienter har reagert med hud utslett og bronkospasme.
