Produkter
De fleste HIV-proteasehemmere er kommersielt tilgjengelige i tablett- eller kapselform. I tillegg er noen få flytende doseringsformer tilgjengelige for inntak. Sakinavir (Invirase) var den første som ble lanicisert i 1995.
Struktur og egenskaper
De første HIV-proteasehemmere ble modellert på det naturlige peptidsubstratet til HIV-proteasen. Proteasen "skjærer" mellom fenylalanin og prolin. Disse midlene har derfor en peptidlignende struktur (peptidomimetics). Et problem med peptidomimetika er deres lave biotilgjengelighet. For sakinavir, for eksempel er det bare 4%.
Effekter
HIV-proteasehemmere (ATC J05AE) har antivirale egenskaper mot HIV. Effektene skyldes hemming av HIV-protease. Dette enzymet er en homodimer som består av to identiske underenheter på 99 aminosyrer Hver. Det spiller en sentral rolle i modning og replikering av HIV. Aspartylprotease spalter Gag og GagPol polyproteinet og bidrar betydelig til dannelsen av modne og smittsomme viruspartikler. Figur 2 viser bindingen av en HIV-proteaseinhibitor til det aktive stedet for virusenzymet.
Indikasjoner
For behandling av HIV-infeksjon som en del av antiretroviral kombinasjonsbehandling (HAART).
Dosering
Ifølge produktresuméet. Mens tidligere agenter måtte tas flere ganger om dagen, er det nå produkter på markedet som administreres bare en eller to ganger om dagen. De fleste proteasehemmere tas med a farmakokinetisk booster (enhancer). Dette er en CYP-hemmer som ritonavir or kobicistat, som hemmer stoffskiftesammenbruddet. For øyeblikket lav-dose ritonavir, som i seg selv er en proteasehemmer, er mest brukt.
Aktive Ingredienser
1. generasjon (1995-1997):
- Sakinavir (Invirase) - 1. agent, 1995.
- Indinavir (Crixivan) - 2. representant.
- ritonavir (Norvir) - 3. representant.
- nelfinavir (Viracept, ute av handel).
2. generasjon (1999-2003):
- Fosamprenavir (Telzir).
- Amprenavir (Agenerase, ute av handel, se under fosamprenavir).
- Lopinavir (Kaletra + ritonavir).
- Atazanavir (Reyataz)
3. generasjon (2005-2006):
- Tipranavir (Aptivus).
- Darunavir (Prezista)
Kontraindikasjoner
Kontraindikasjoner inkluderer:
- overfølsomhet
- Leverinsuffisiens
- TT nyreinsuffisiens
- Kombinasjon med visse legemidler
Fullstendige forholdsregler finner du i stoffetiketten.
Interaksjoner
HIV-proteasehemmere er vanligvis substrater for CYP3A og har et høyt potensiale for legemiddel interaksjoner med CYP-substrater, hemmere og induktorer. Dette er også fordi de i tillegg er kombinert med en CYP-hemmer. Videre er aktive ingredienser i seg selv CYP-hemmere og indusere og kan derfor påvirke andres farmakokinetikk narkotika.
Skadevirkninger
Vanlige bivirkninger inkluderer fordøyelsesforstyrrelser som diaré, kvalme og oppkast, hodepine, utslett, svakhet og tretthet. Noen proteasehemmere har leveren-toksiske egenskaper. Mange andre bivirkninger er mulige. HIV-proteasehemmere har vært assosiert med fettfordeling (lipodystrofi). Til slutt er motstand mot agentene et problem.
