Beta-sekretase tilhører proteasefamilien. Det er involvert i dannelsen av beta-amyloid, som spiller viktige roller i informasjonsoverføring i hjerne. Samtidig spiller beta-sekretase og beta-amyloid viktige roller i utviklingen av Alzheimers sykdom.
Hva er beta-sekretase?
Beta-sekretase tilhører gruppen proteaser som brytes ned proteiner på bestemte steder. Den er plassert i membranen til det endoplasmatiske retikulumet og Golgi-apparatet. Dens aktive sted inneholder to aspartatrester. Dette aktive nettstedet er lokalisert i regionen uten membran. Betasekretase er også kjent som aspartatprotease. I sin aktive form representerer den en dimer. I tillegg til beta-sekretase er det også alfa- og gamma-sekretase. Alle de tre proteasene spalter proteinet APP (amyloidforløperprotein). Beta og gamma sekretase produserer beta-amyloider. Den nøyaktige funksjonen til APP er ennå ikke kjent. Imidlertid ser det ut til at amyloider spiller viktige roller i overføring av informasjon. Det som er bedre kjent, er imidlertid at beta-amyloider spiller en viktig rolle i utviklingen av Alzheimers sykdom. De kan deponeres som amyloide plaketter i hjerne.
Funksjon, effekter og roller
Funksjonen til beta-sekretase er å bryte ned protein APP til beta-amyloider. Det er to beta-amyloider, referert til som amyloid-beta 40 og amyloid-beta 42. De dannes ved hjelp av to enzymer beta-sekretase og gamma-sekretase. Beta-amyloider har en antimikrobiell effekt. Samtidig er de involvert i dannelsen av nervefibrene i myelin. Imidlertid er amyloidene også nevrotoksiske. De danner de såkalte amyloidplakkene i hjerne, som kan føre til Alzheimers sykdom. Imidlertid dannes disse giftige plakkene først når proteinet APP spaltes først av beta-sekretase. Når det spaltes av alfa-sekretase, Vann-oppløselig proteiner er dannet som ikke danner plaketter. Imidlertid er en viss mengde beta-amyloid nødvendig for overføring av informasjon til nevroner. Vitenskapelig forskning har til og med vist at beta-amyloider spiller en sentral rolle i overføring av informasjon i hjernen. Imidlertid er prosessmekanismen ennå ikke godt forstått.
Dannelse, forekomst, egenskaper og optimale nivåer
Beta-sekretase er tilstede i alle kroppsceller som en transmembrankomponent i det endoplasmatiske retikulumet og Golgi-apparatet. Det genererer kontinuerlig beta-amyloider i normal metabolisme ved å spalte APP for antimikrobielt forsvar. Beta-amyloidavsetning forekommer ikke der. Det meste av proteinet APP stikker ut fra cellen. Den mindre delen er inne i cellen. Det er et såkalt transmembranmolekyl. I tillegg til beta-sekretase, spalter alfa-sekretase også proteinet APP i mindre ikke-amyloid molekyler, men disse er det Vann løselig og deponeres ikke noe sted. I motsetning til beta-amyloider er proteiner dannet av alfa-amyloider har nevrobeskyttende egenskaper. De beskytter hjernen mot nevrotoksiske plakk. Under spalting av proteinet APP av beta-sekretase, a Vann-oppløselig fragment spaltes også først. Deretter, som et andre trinn, spaltes restmolekylet av gamma-sekretase i et beta-amyloid og det intracellulære domenet til APP.
Sykdommer og lidelser
Beta-sekretasens rolle i utviklingen av Alzheimers sykdom er velkjent. Når konsentrasjon av beta-amyloider er forhøyet, kan de deponeres som amyloide plakk i hjernen. Dette fører til at neuroner dør og dermed til atrofi i hjernen. Mekanismen for utvikling av senile plakk er ennå ikke fullstendig belyst. Beta-amyloider har viktige funksjoner i organismen. Spesielt spiller de en sentral rolle i informasjonsbehandlingen. Imidlertid når deres konsentrasjon blir for høyt, blir de avsatt som plakk mellom nevroner. Det er to konkurrerende spaltingsveier for forgjengeren APP. APP brytes ned enten av alfa-sekretase i vannløselige komponenter eller av beta- og gamma-sekretase til beta-amyloider. Begge reaksjonene er i likevekt med hverandre. Når dette balansere er forskjøvet til fordel for den andre nedbrytningsveien, Alzheimers sykdom utvikler. Flere mutasjoner har blitt oppdaget som årsak. Imidlertid spiller ingen mutasjoner som påvirker beta-sekretase en rolle. Blant annet kan en genetisk endret APP bli en økt risiko for Alzheimers sykdom. Proteinet APP er kodet av en gen på kromosom 21. Dermed en mutasjon av dette gen kan føre til Alzheimers sykdom. Down syndrom har også økt sannsynlighet for å utvikle seg demens basert på senile plakk. Her, den konsentrasjon av proteinet APP økes fordi kromosom 21 er til stede tre ganger. Samlet sett er årsaken til sykdommen ennå ikke fullstendig belyst. I tillegg til genetiske faktorer, inflammatoriske prosesser i hjernen, infeksjoner med prioner, diabetes, forhøyet kolesterol nivåer, traumer eller miljøpåvirkninger blir også diskutert. Det har for eksempel blitt antydet at det økte aluminium konsentrasjoner i mat kan forårsake Alzheimers sykdom. Til slutt er imidlertid forutsetningen for sykdommen alltid dannelsen av senile amyloidplakk fra beta-amyloider. Alzheimers sykdom er preget av progressiv demens. Kognitiv ytelse avtar og daglige aktiviteter blir stadig vanskeligere å håndtere. Så langt er en kurativ behandling av sykdommen ikke mulig. Bare sykdomsprosessen kan reduseres. For tiden arbeides det med å utvikle såkalte beta-sekretasehemmere. Disse er narkotika som hemmer aktiviteten til beta-sekretase for å stoppe sykdomsprosessen ved Alzheimers sykdom. Så langt er det ingen beta-sekretasehemmere på markedet. Den tilsvarende medisinutviklingen er fremdeles i en tidlig fase. I følge generelle estimater forventes det derfor ikke lansering av et medikament mot Alzheimers tidligst tidligst i 2018.
