Patogenese (sykdomsutvikling)
spinal muskeldystrofi er en autosomal recessiv arvelig lidelse som påvirker “overlevelse motorisk nevron”(SMN1) gen på kromosom 5. SMN (Survival of Motorisk nevron) protein uttrykt av gen er viktig for funksjonen til alfa-motoneurons (grunnlaget for aktive sammentrekninger av skjelettmuskulatur).
Mer enn 90% er forårsaket av Raster-mutasjoner, spesielt sletting (tap av nukleobaser), som resulterer i et protein som er betydelig endret i struktur, noe som gjør det ikke-funksjonelt. De resterende prosentene er primært missense-mutasjoner (meningsendrende mutasjoner: Punktmutasjon som forårsaker inkorporering av en annen aminosyre i proteinet). I dette tilfellet er proteinet litt endret i struktur, men er også ikke-funksjonelt. Begge er assosiert med degenerasjon av alfa-motoneuroner.
1 / 40-1 / 60 av befolkningen er bærere av allelen som forårsaker spinal muskelatrofi (en av to tilsvarende gener av homolog kromosomer).
I tillegg til SMN1 gen, SMN2-genet, som bare skiller seg fra det i noen få nukleotider, er også til stede. Den oppfyller den samme funksjonen. Uavhengig av mutasjoner i SMN1-genet, forekommer alternativ spleising i 90% av tilfellene etter transkripsjon (syntese av RNA ved bruk av DNA som mal) i cellekjernen.
Dette betyr at eksonen som er viktig for funksjonen til proteinet (kodende DNA-seksjon, som dermed bestemmer på aminosyrer innlemmet i proteinet) 7 kuttes ut av spliceosome (RNA-proteinkompleks som er viktig ved skjøting) "exon hopper" og er dermed ikke lenger en del av det ferdige mRNA. Nok en gang dannes et funksjonsløst protein.
Enkeltpersoner med spinal muskelatrofi har derfor ikke noe funksjonelt SMN1-protein, og kompensasjon av SMN2-proteinet, som bare er 10% funksjonelt, er ikke mulig.
Imidlertid varierer antall SMN2-genkopier fra person til person. Generelt kan det fastslås at jo lavere symptomatologi og jo mildere kurs, jo høyere antall SMN2-gener - dette er tilfelle:
- Omtrent 80% av de med SMA type 1 bærer 1-2 kopier av SMN2-genet.
- Omtrent 82% av de med SMA type 2 bærer 3 kopier av SMN2-genet.
- Cirka 96% av de med SMA type 3 bærer 3-4 kopier av SMN2-genet.
Etiologi (årsaker)
Biografiske årsaker
- Genetisk belastning fra foreldre, besteforeldre
- Genetisk risiko avhengig av genpolymorfier: gener / SNPs (enkelt nukleotidpolymorfisme):
- Gener: SMN1 (se ovenfor).
- SNPer: 26 mulige SNPer i SMN1-genet.
- Genetisk risiko avhengig av genpolymorfier: gener / SNPs (enkelt nukleotidpolymorfisme):
