Granzymes består utelukkende av serinproteaser som primært finnes i granuler av NK-celler og cytotoksiske T-celler i det medfødte og ervervede immunsystemet. Granzymene frigjøres ved degranulering ved anerkjennelse av en celle infisert med virusen tumorcelle, eller til og med celler av transplantert fremmed vev. De frigitte granzymene utløser programmert celledød av målcellen etter perforin, også frigitt fra granuler, har skapt små inngangsporter for granzymene til cellemembran.
Hva er granzymes?
Begrepet granzyme er et akronym avledet av ordene granuler og enzymer. Granuler er små intracellulære granulocytter som er synlige under et mikroskop. I likhet med de større lysosomene er de celleinneslutninger som, i tilfelle NK-celler (naturlige drapsceller) og cytotoksiske T-celler, inneholder serinproteaser og perforiner. Perforiner er det proteiner som kan lysere cellemembraner for å lage små hull (porer) for granzym B å komme inn. Det initierer nedbrytning av DNA i den angrepne cellen, utløser programmert celledød eller apoptose. Så lenge granulatene er i cytoplasmaet til immuncellene, er de omgitt av en membran som forhindrer farlig kontakt av innholdet med cytoplasmaet. Ved kontakt med en celle som er anerkjent som angrepsverdig, oppstår degranulering, i løpet av hvilken granuler og deres innhold blir utvist fra NK-cellen eller den giftige T-cellen ved eksocytose. Innholdet deres frigjøres deretter i det ekstracellulære rommet, rett foran målcellen.
Anatomi og struktur
Granzymene eller serinproteasene danner en underfamilie av peptidasene. Peptidaser er enzymer som kan bryte ned peptider (ekstremt kortkjedet proteiner på mindre enn 100 aminosyrer) og proteiner i peptidfragmenter eller individuelle aminosyrer. Et karakteristisk trekk ved en serinprotease er dens katalytiske triade i det aktive stedet av molekylet. Den er dannet av asparaginsyre, histidin og serin, hvis aminosyrerester hver er bundet av hydrogen obligasjoner. Det er verdt å nevne at en av de tre aminosyrer dannelse av den katalytiske triaden kan være langt borte fra de andre to i den todimensjonale modellen, og den nødvendige romlige nærheten oppnås bare ved å brette ut molekylet i dets tertiære struktur. Granzyme B, som initierer programmert celledød etter penetrering gjennom den perforerte membranen i målcellen via DNA-forstyrrelse, er kodet av GZMB gen. Perforin, som også er tilstede i granulocyttkornene, er et cytolytisk protein som kan integreres i membranen til målcellen og danne små porer (tilgangsporter for proteasene).
Funksjon og roller
Den viktigste oppgaven med granzymes er å nedbryte DNA fra angrepne celler eller å modifisere det på en slik måte at, i tilfelle av virusinfiserte celler, kan ikke virus-RNA replikere lenger, og dermed først stoppe virusproduksjonen. Når det gjelder tumorceller, deaktiverer intervensjon i deres DNA først deres evne til å dele seg og induserer deretter apoptosen. Apoptose skjer i henhold til genetisk faste prosesser og er utformet på en slik måte at så mange fragmenter som mulig kan resirkuleres og er tilgjengelig for metabolismen for rekonstruksjon av celler eller for videre bruk i energiproduksjon. Det kan bli problematisk hvis celler ikke blir gjenkjent som kroppens eget vev, og i stedet frigjøres av immunceller for angrep. Dette fører da til autoimmune reaksjoner. For at granzymene skal kunne utføre sin hovedfunksjon, må de frigjøres i det ekstracellulære rommet i umiddelbar nærhet av målcellen via prosessen med eksocytose, og perforinene, som også frigjøres, må perforere membranen til målcellen lysis slik at granzymene kan passere gjennom membranen for å utøve sin effekt i cytosol og kjernecytosol. Granzyme B initierer derved apoptose ved en initieringsprosess. Rollen til granzym B i denne prosessen er ganske enkelt å spalte cellens egen caspase CPP 32, et enzym som utløser en kjede av enzymatiske hendelser som til slutt ender i apoptose og dermed i fullstendig ødeleggelse av cellen.
Sykdommer
Den immunologiske effekten av granzymes er knyttet til noen forutsetninger eller forhold som må oppstå. Dette betyr at unormale forutsetninger kan ha en direkte effekt på effektiviteten til granzymene. Imidlertid kan forstyrrelser i granzymene selv også føre til lignende symptomer. For eksempel resulterer en genetisk defekt som forårsaker hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) ganske enkelt i mangelfull perforinsyntese, som utløser en rekke alvorlige sykdomssymptomer, inkludert splenomegali, fagocytose av pasientens egen blod celler, og mange andre. Sekundære former for sykdommen observeres også, som kan være forårsaket av virus- eller bakterieinfeksjon, eller av en spesifikk leukemi. Tilsvarende sikkert autoimmune sykdommer, som revmatoid gikt og systemisk lupus rythematosus, kan forekomme. Ervervet HLH er ledsaget av en høy feber varer mer enn syv dager, gulsott, ødem, hud utslett og andre symptomer. En veldig sjelden sykdom assosiert med enzym B er Rasmussen encefalitt, som hovedsakelig rammer barn under 10 år. Det innebærer alvorlig kronisk betennelse i en av de to halvkulene til hjerne. Epileptiske anfall, taleforstyrrelser, og lammelse av armer og ben forekommer vanligvis senere i løpet av sykdommen. Årsaken er sannsynligvis feildirigert cytotoksisk morder T-celler som angriper celler i hjerne med enzym B.
