The induced-fit teorien stammer fra Koshland og tilsvarer en utvidelse av lås-og-nøkkel-prinsippet, som antar at anatomiske strukturer passer sammen. Indusert tilpasning refererer til enzymer slik som kinase som endrer konformasjonen til å danne et enzym-ligandkompleks. Ved enzymdefekter kan det induserte tilpasningsprinsippet påvirkes av forstyrrelser.
Hva er induced-fit?
Det er bindende spesifisitet mellom enzymer og underlag. Denne bindende spesifisiteten innebærer lås-og-nøkkel-prinsippet. En spesiell form for lås-og-nøkkelprinsippet er tilstede med indusert passform. Mange prosesser i kroppen fungerer i henhold til lås-og-nøkkelen eller hånd-i-hanske-prinsippet. Dette gjelder for eksempel artikulert skjøter. Leddet hode griper inn i skjøtestikket som en nøkkel i en lås eller en hånd i hansken. Døren åpnes ikke før nøkkelen passer nøyaktig i låsen. I samme sammenheng åpnes visse funksjoner i kroppen bare når strukturer passer nøyaktig sammen. En spesiell form for nøkkel-i-lås-prinsippet er Induced-fit. Dette er en teori for dannelse av protein-ligandkomplekser, for eksempel et enzym-substratkompleks i sammenheng med enzymkatalyserte reaksjoner. Daniel E. Koshland regnes som den første som beskriver teorien og postulerte den først i 1958. I motsetning til lås-og-nøkkel-prinsippet, antar den induserte tilpasningsteorien ikke to statiske strukturer. Dermed, spesielt når det gjelder protein-ligandkomplekser, bør bare en konformasjonsendring av det involverte proteinet tillate at komplekset dannes. Koshland anså ligand og protein, eller bedre enzym, for å være dynamisk og snakket av en interaksjon som induserer begge partnere, av hensyn til kompleks dannelse, til å gjennomgå en konformasjonsendring.
Funksjon og oppgave
Det er bindende spesifisitet mellom enzymer og underlag. Denne bindende spesifisiteten innebærer lås-og-nøkkel-prinsippet. Hvert enzym har et aktivt sted. Dette senteret er formet til å danne et kompleks med en ligand på en måte som passer nesten perfekt med den romlige formen på substratet beregnet for det. I mange enzymer er det respektive aktive stedet imidlertid tilstede i en mindre enn perfekt form så lenge det ikke er bundet til et substrat. Denne observasjonen ser ut til å være i strid med lås-og-nøkkelprinsippet, for når det gjelder enzymer og deres ligander, synes formtilpasning å forekomme først. Så snart enzymet fester seg til en ligand, intermolekylær interaksjoner er indusert. Disse interaksjoner på intermolekylært nivå forårsake en konformasjonsendring av enzymet. Konformasjon refererer til de forskjellige ordningsmulighetene til individuelle atomer i et molekyl som skyldes enkel rotasjon rundt en akse. Dermed tilsvarer konformasjonsendring av enzymer en endring i deres romlige arrangement molekyler og er det som muliggjør dannelsen av et enzym-substratkompleks i utgangspunktet. For eksempel katalyserer heksokinasen som enzymer det første trinnet av glykolyse. Så snart disse enzymene møter underlaget glukose, kan en indusert tilpasning observeres i betydningen dannelsen av en "indusert tilpasning". Enzymet heksokinase fosforylerer liganden glukose til en glukose-6-fosfat med forbruket av ATP. Strukturen til Vann ligner den i den alkoholiske gruppen i C6-atomet som enzymet fosforyleres under reaksjonen. På grunn av den lille størrelsen, Vann molekyler kunne feste seg til det aktive stedet for enzymet, så hydrolyse av ATP ville bli produsert. Indusert tilpasning tillater imidlertid heksokinase å katalysere glukose konvertering med høy spesifisitet, så ATP-hydrolyse må skje i liten skala. Med den induserte tilpasningsmekanismen øker substratspesifisiteten. Prinsippet er spesielt observerbart på kinaser i den menneskelige organismen. Indusert tilpasning gjelder ikke alle ligand-reseptorkomplekser, fordi det i mange tilfeller er naturlige grenser for konformasjonsendringen til begge parter.
Sykdommer og lidelser
Forstyrret er det induserte tilpasningsprinsippet i forskjellige enzymdefekter. I fenylketonurifor eksempel er enzymer begrenset i sin aktivitet eller svikter fullstendig. Dette skyldes vanligvis en genetisk defekt. I fenylketonuri, er enzymet fenylalaninhydroksylase defekt. Fenylalanin omdannes ikke lenger til tyrosin og akkumuleres deretter. Nevrotoksiske stoffer produseres, slik at i tillegg til mental retardasjon, har pasientene en tendens til anfall. Enzymdefekter er vanligvis genetisk bestemt og er forårsaket av en mangelfullt kodet aminosyresekvens i DNA. Metabolske sykdommer forårsaket av enzymdefekter og et slikt forstyrret indusert tilpasningsprinsipp er kjent som enzymopatier. Pyruvat kinasedefekter er til stede, for eksempel i en defekt kodende PKLR gen. Dette gen er lokalisert på genlokus 1q22 av kromosom 1. Forskjellige mutasjoner er kjent fra PKLR-allelet til pyruvat kinase, som dukker opp som mangler i R-form. Hennes sykdom kalles igjen glykogenose type VI og tilhører gruppen glykogenlagringssykdommer. Det er en autosomal recessiv eller X-bundet arvelig metabolsk forstyrrelse på grunn av enzymdefekter. Mer presist, årsaken ligger i forskjellige enzymdefekter i fosforylasekinasesystemet i leveren og muskler. Kjent i denne sammenheng er for eksempel den X-koblede fosforylase-b-kinasedefekten i leverenleverfosforylasedefekten av autosomal recessiv arv og kombinert svikt av fosforylas-b-kinase i leveren og muskulaturen. I sammenheng med leveren fosforylase, har årsaksmutasjonene blitt lokalisert til PYGL gen og er således lokalisert ved kromosom 14q21 til q22. Den kombinerte fosforylase-mangel på lever-muskler er assosiert med mutasjoner i PHKB-genet på lokus 16q12-q13. Kausative mutasjoner i PHKA2-genet på locus Xp22.2-p22.1 er identifisert for den X-koblede leverfosforylase-kinasedefekten. Andre glykogenoser kan også avskaffe eller komplisere den induserte tilpasningseffekten av den tilsvarende kinasen.
