Monoklonale antistoffer

Produkter

Det første terapeutiske monoklonale antistoffet ble godkjent i 1986. Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3) binder seg til CD3-reseptoren på T-celler og har blitt brukt i transplantasjon medisin. En rekke narkotika inneholder antistoffer er nå tilgjengelig. Et utvalg av aktive stoffer finner du på slutten av denne artikkelen. Disse er dyre narkotika. For eksempel koster 1 ml av en TNF-alfa-hemmer flere hundre franc. Legemiddelutvikling og den kompliserte produksjonsprosessen står for en viktig andel av kostnadene. Foreløpig mange narkotika begynner å miste patentbeskyttelsen, og noe billigere biosimilarer kommer inn i markedet.

Struktur og egenskaper

Monoklonalt antistoffer (mAbs) er glykoproteiner og biologiske med høyt molekylært masse 150 kDa som tilhører immunoglobulin-superfamilien. Terapeutisk antistoffer er vanligvis γ-immunoglobliner (IgG, gamma globuliner). IgG-antistoffer er homodimerer som består av to heterodimerer med en lett og en tung kjede. Underenhetene er forbundet med disulfidbroer. Det skilles mellom Fab-fragmentet (fragmentantigenbinding) og Fc-fragmentet (fragmentkonstant). Fab-fragmentet inneholder de variable regionene som binder til målstrukturen eller antigenet.

Fabrikasjon

Antistoffer produseres ved forskjellige bioteknologiske metoder. De første murine antistoffene (museantistoffer) hadde den spesielle ulempen at, som fremmed molekyler, de utløste ofte en immunrespons og allergi. Derfor ble kimære, humaniserte og til slutt humane antistoffer utviklet. De er mindre immunogene og har lengre halveringstid. Det første kimære antistoffet ble frigitt på midten av 1990-tallet. Opprinnelsen kan identifiseres med suffikset (ofte: -mab):

  • -ximab: kimært antistoff (murine og humane komponenter, ca. 75% humant), første representant Abciximab.
  • -zumab: humaniserte antistoffer (85% mennesker), første representant daclizumab.
  • -umab: humaniserte antistoffer (100% humant), første representant adalimumab.

Antistoffragmenter som bare består av det antigenbindende Fab-fragmentet er også utviklet. For eksempel er et slikt middel ranibizumab (Lucentis). Fragmentene sprer seg bedre fordi de er mindre. De samhandler også mindre med immunsystem fordi Fc-fragmentet mangler. For øvrig slutter antistoffer for veterinær bruk med følgende suffiks:

  • -vetmab: antistoff for veterinærmedisin, f.eks. locivetmab.

Effekter

Antistoffer er preget av spesifikk og høyaffinitetsbinding til et molekylært mål. En vanlig Virkningsmekanismen er inaktivering av legemiddelmålet. For eksempel, omalizumab (Xolair) binder seg til IgE og utøver antiallergiske effekter på denne måten. Antistoffer kan også binde seg til reseptorer på celleoverflaten og påvirke signaloverføring. Dette gjelder for eksempel cetuximab (Erbitux), som retter seg mot den epidermale vekstfaktorreseptoren (EGFR) og administreres for kreft terapi. Noen antistoffer samhandler med immunsystem og føre til ødeleggelse av celler via aktivering av komplementsystemet eller immunceller. Dette er viktig i kreftterapi, blant andre applikasjoner:

  • Komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) - komplement-system.
  • Antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC) - immunceller.

Til slutt brukes antistoffer også til å selektivt transportere andre medikamenter til deres virkningssted (medikamentmålretting).

Indikasjoner

Indikasjonene for monoklonale antistoffer utvides kontinuerlig. Tradisjonelt har antistoffer blitt administrert for kreft og revmatiske sykdommer, blant andre. I dag finnes det mange andre indikasjoner (utvalg): psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, osteoporose, multippel sklerose, medikamentinaktivering, makuladegenerasjon, astma, urtikaria, hyperkolesterolemi, virussmittsomme sykdommer, kreft immunterapi, og atopisk dermatitt.

Dosering

Antistoffer har vanligvis en lang halveringstid i området fra 14 til 20 dager. Derfor er doseringsintervallet mye lengre enn for de fleste orale doseringsformer. Legemidlene injiseres / infunderes vanligvis subkutant eller intravenøst. De kan også injiseres lokalt i et organ. Hvordan de brukes avhenger av stoffet.

Kontraindikasjoner

For fullstendige forholdsregler, se stoffetiketten.

Interaksjoner

Narkotika interaksjoner via CYP450, annen metabolsk enzymer, eller transportører er usannsynlig. Noen antistoffer kan ikke kombineres med live vaksiner. I tillegg andre forbindelsesspesifikke interaksjoner er mulig.

Skadevirkninger

Antistoff administrasjon kan føre til utvikling av autoantistoffer rettet mot terapeutiske midler som opphever effekten (immunogenisitet). Risikoen er tilstede med kimære, humaniserte og humane antistoffer, men er mye lavere sammenlignet med murine antistoffer.

Agenter (utvalg)

  • Abciximab (ReoPro)
  • Adalimumab (Humira)
  • Alemtuzumab (Lemtrada)
  • Alirocumab (Praluent)
  • Atezolizumab (Tecentriq)
  • Avelumab (Bavencio)
  • Basiliximab (Simulect)
  • Belimumab (Benlysta)
  • Benralizumab (Fasenra)
  • Bevacizumab (Avastin)
  • Bezlotoxumab (Zinplava)
  • Bimagrumab
  • Blinatumomab (Blincyto)
  • Brentuximab vedotin (Adcetris)
  • Canakinumab (Ilaris)
  • Certolizumab (Cimzia)
  • Cetuximab (Erbitux)
  • Daclizumab (Zinbryta, utenfor etiketten).
  • Denosumab (Prolia)
  • Dupilumab (dupleksent)
  • Durvalumab (Imfinzi)
  • Eculizumab (Soliris)
  • Efalizumab (Raptiva, off-label)
  • Elotuzumab (Empliciti)
  • Evolocumab (Repatha)
  • Golimumab (Simponi)
  • Guselkumab (Tremfya)
  • Infliximab (Remicade)
  • Ipilimumab (Yervoy)
  • Ixekizumab (Taltz)
  • Mepolizumab (Nucala)
  • Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT 3, off label).
  • Natalizumab (Tysabri)
  • Necitumumab (Portrazza)
  • Nivolumab (Opdivo)
  • Obiltoxaximab (Anthim)
  • Obinutuzumab (Gazyvaro)
  • Ocrelizumab (Ocrevus)
  • Ofatumumab (Arzerra)
  • Olaratumab (Lartruvo)
  • Omalizumab (Xolair)
  • Palivizumab (Synagis)
  • Panitumumab (Vectibix)
  • Pembrolizumab (Keytruda)
  • Pertuzumab (Perjeta)
  • Ramucirumab (Cyramza)
  • Ranibizumab (Lucentis)
  • Reslizumab (Cinqair)
  • Rituximab (MabThera)
  • Romosozumab (jevnhet)
  • Secukinumab (Cosentyx)
  • Siltuximab (Sylvant)
  • Tocilizumab (Actemra)
  • Trastuzumab (Herceptin)
  • Ustekinumab (Stelara)
  • Vedolizumab (Entyvio)