De komplekse cellulære og fysiologiske prosessene i levende organismer krever finjustert regulering på molekylært nivå for å sikre tilpasningsevnen til for eksempel et dyr eller en plante til dets habitat. For dette formål er mange molekyler eksisterer som griper inn i prosesser som cellekommunikasjon, metabolisme eller celledeling. En av disse molekyler er protein calmodulin, som ved hjelp av kalsium, påvirker funksjonen til mange andre biologisk aktive proteiner.
Hva er calmodulin?
Calmodulin er et intracellulært regulatorisk protein som binder kalsium ioner. Basert på strukturen tilhører den gruppen EF-hand proteiner. Formen på calmodulin, som består av 148 aminosyrer og er 6.5 nm lang, ligner en manual. Det molekylære masse av dette proteinmolekylet er omtrent 17 kDa. På grunn av sin biologiske funksjon i signaltransduksjon i celler, kan calmodulin også klassifiseres som en andre messenger, dvs. en sekundær messenger som ikke i seg selv er enzymatisk aktiv. I de to sfæriske domenene til proteinet er det to helix-loop-helix-motiver hver med en avstand på 1.1 nm, til hvilke totalt fire kalsium ioner kan bindes. Denne strukturen blir referert til som en EF-hånd. EF-håndkonstruksjonene er koblet sammen med hydrogen bindinger mellom de antiparallelle beta-arkene til calmodulin.
Funksjon, handling og roller
Calmodulin krever at tre til fire bundne kalsiumioner per molekyl er aktive. Når den er aktivert, er det dannede kalsium-kalmodulinkomplekset involvert i reguleringen av en rekke reseptorer, enzymer, og ionekanaler med et bredt spekter av funksjoner. Blandt enzymer regulert er fosfatase kalsineurin, som spiller en viktig rolle i reguleringen av immunresponsen, og endotel nitrogenoksid synthase (eNOS), som produserer NO, som blant annet er ansvarlig for avslapping av glatt muskulatur og dermed for utvidelse av blod fartøy. I tillegg aktiveres adenylatsyklase (AC) ved lave kalsiumkonsentrasjoner, mens dets enzymatiske motstykke, fosfodiesterase (PDE), aktiveres ved høye kalsiumkonsentrasjoner. Dermed oppnås en tidsmessig sekvens av reguleringsmekanismer: I utgangspunktet initierer AC en signalvei via produksjonen av syklisk AMP (cAMP); senere blir denne banen slått av igjen av sin motstykke PDE via cAMP-nedbrytning. Imidlertid er den regulatoriske effekten av calmodulin på proteinkinaser så som CaM kinase II eller myosin lettkjedekinase (MLCK) spesielt kjent og vil bli diskutert i detalj nedenfor. CAMKII kan binde en fosfat rester til forskjellige proteiner og derved påvirke energimetabolisme, permeabilitet for ioner og frigjøring av nevrotransmittere fra celler. CAMKII er tilstede i spesielt høye konsentrasjoner i hjerne, der det antas å spille en viktig rolle i nevronplastisitet, dvs. alle læring prosesser. Men kalmodulin er også uunnværlig for bevegelsesprosesser. I hviletilstand er konsentrasjon av kalsiumioner i en muskelcelle er veldig lav og calmodulin er derfor inaktiv. Imidlertid, når muskelcellen er eksitert, strømmer kalsium inn i celleplasmaet og opptar de fire bindingsstedene på calmodulin som en kofaktor. Dette kan nå aktivere myosin lettkjedekinase, noe som resulterer i et skifte i de kontraktile fibrene i cellen, og muliggjør muskelsammentrekning. Andre mindre kjente enzymer under påvirkning av calmodulin inkluderer guanylatcyklase, Ca-Mg-ATPase og fosfolipase A2.
Dannelse, forekomst, egenskaper og optimale nivåer
Calmodulin finnes i alle eukaryoter, som inkluderer alle planter, dyr, sopp og gruppen amoeboidorganismer. Fordi kalmodulinmolekylet i disse organismer vanligvis er relativt likt i struktur, kan det antas at det er et utviklingsmessig gammelt protein som oppsto tidlig i evolusjonen. Som regel er kalmodulin tilstede i relativt store mengder i plasmaet til en celle. I cytosol av nerveceller, for eksempel det vanlige konsentrasjon er omtrent 30-50 μM, eller 0.03-0.05 mol / L. Proteinet dannes i sammenheng med transkripsjon og translasjon ved hjelp av CALM genhvorav det er tre alleler kjent til dags dato, betegnet CALM-1, CALM-2 og CALM-3.
Sykdommer og lidelser
Det er noen kjemiske stoffer som kan ha en hemmende effekt på kalmodulin og er derfor kjent som kalmodulinhemmere. I de fleste tilfeller er deres hemmende effekt basert på at de transporterer kalsium ut av cellen og dermed trekker det ut av kalmodulin, som er da bare til stede i en inaktiv tilstand. Disse inhiberende stoffene inkluderer for eksempel W-7. I tillegg noe fenotiazin psykotropiske medikamenter hemme kalmodulin. Så bredt som reguleringsfunksjonene til calmodulin er, så forskjellige er de tenkelige feilene og forstyrrelsene når proteinet ikke lenger kan aktiveres av kofaktorens kalsium, og dermed er de regulerte målenzymer i sin tur mindre aktive. Mangelfull aktivering av CAMKII kan for eksempel resultere i en begrensning av neuronal plastisitet, som danner grunnlaget for læring prosesser. Redusert aktivering av MLCK svekker muskelsammentrekning, noe som kan føre til bevegelsesforstyrrelser. Lavere aktivering av enzymet kalsineurin på grunn av kalmodulinmangel vil påvirke kroppens immunrespons, og lavere aktivering av eNO vil føre for å senke NO-konsentrasjoner. Sistnevnte forårsaker problemer, spesielt der nitrogenoksid er ellers ment å forhindre uønsket blod koagulering og utvidelse fartøy med det formål å bedre blodstrømmen. Imidlertid bør det også nevnes på dette punktet at kalsiumsensorfrekvensen under visse betingelser kan ta over de biologiske funksjonene til kalmodulin og dermed erstatte molekylet.
