Prohormon convertase katalyserer spaltingen av unødvendige komponenter i proteohormoner og neuropeptider. I de fleste tilfeller blir den aktiv umiddelbart etter oversettelse av den tilsvarende proteiner. Sykdommer assosiert med prohormonkonvertase har blitt funnet svært sjelden.
Hva er prohormon convertase?
Prohormone convertase er en serinprotease som konverterer nettopp dannet proteiner fra sin opprinnelige form til deres effektive form ved å spalte av visse proteinkomponenter. Prohormone convertase er en serinprotease som konverterer nettopp dannet proteiner fra sin opprinnelige form til deres effektive form ved spaltning av visse proteinkomponenter. Når prohormonkonvertase er nevnt, menes vanligvis proproteinkonvertase 1 (PC1). Det omdanner mange proteohormoner og nevropeptider fra proformen til den aktive formen i løpet av den såkalte posttranslasjonelle modifikasjonen. Et eksempel på dette er den katalytiske reaksjonen av proinsulin inn i insulin. I tillegg til proinsulin deltar proproteinkonvertase 1 i modifiseringen av proopiomelanokortin, prorenin, prodynorfin, proenkefalin, oxytocin nevrofysin og prosomatostatin. Disse proteinene modifiseres rett etter oversettelse (proteinbiosyntese) ved spaltning av proteinkomponenter i det faktiske effektive proteinet. I prosessen spaltes peptidbindinger. Siden prohormonkonvertase er en serinprotease, representerer det katalytiske sentrum av dette enzymet den såkalte katalytiske triaden. Den katalytiske triaden består av de tre aminosyrer asparaginsyre, histidin og serin. Deres aminosyrerester er koblet sammen av hydrogen liming. Denne kombinasjonen gjør det mulig for dem å katalytisk oppløse peptidbindinger. Katalyse foregår via kovalente mellomprodukter og blir derfor referert til som kovalent katalyse. Proprotein convertase 1 (PC1) består av 643 aminosyrer. A kalsium ion fungerer som en kofaktor. Andre prohormonkonvertaser i tillegg til PC1 er PC2 og PC3.
Funksjon og rolle
Funksjonen til prohormon convertase vil først bli illustrert ved hjelp av insulin som et eksempel. I løpet av insulin syntese, et preproinsulin bestående av en signalsekvens, B-kjeden, et C-peptid og en A-kjede dannes under translasjon. Hele molekylet er sammensatt av 110 aminosyrer. Etter at den er transportert inn i det endoplasmatiske retikulumet, spaltes signalsekvensen for å danne proinsulin, med disulfid broer danner mellom A-kjeden og B-kjeden. Proinsulin inneholder nå 84 amino syrer. C-kjeden spaltes deretter av spesielle peptidaser (prohormonkonvertase). Kjedene som er igjen er bare forbundet med disulfid broer. A-kjeden inneholder 21 amino syrer og B-kjeden 30 aminosyrer. Det har nå dannet seg insulin, som stabiliseres i form av en heksamer av en sink ion. Et annet substrat for prohormonkonvertase er proopiomelanokortin. Proopiomelanokortin skilles ut i adenohypofysen, hypothalamus, placenta eller epitel og er forløpermolekylet til flere viktige peptider hormoner. Det kan spaltes av prohormon convertase i 10 forskjellige hormoner på en vevsspesifikk måte. Disse inkluderer adrenokortikotropin (ACTH), melanocyttstimulerende hormoner, kortikotropinlignende mellompeptid (CLIP), gammalipotropin eller betaendorfin. De dannede hormonene syntetiseres etter translasjonelt fra prohormonet. Opioidpeptidene enkefalin og dynorfin dannes også av konvertaser fra proenkefalin og prodyfomin. De fungerer som naturlige smertestillende midler. En annen aktiv ingrediens er det hormonlignende renin, som er produsert av konvertaser fra prorenin. Renin fremmer dannelsen av vasopressin via forskjellige reaksjoner. Vasopressin er et antidiuretisk hormon. Hormonet oxytocinblir i sin tur alltid produsert som oksytocinneurofysin. Dette er lagret i bakre lobe av hypofyse og blir spaltet i oxytocin og nevrofysin etter behov ved hjelp av katalyse med prohormonkonvertase. Årsakene til dannelsen av proformer av forskjellige proteohormoner og nevropeptider er mangfoldige. For det meste er det fordi de er gunstige lagrings- og transportformer. Imidlertid må de modifiseres for effektiviteten. Prohormoner tilhører generelt gruppen av forløperproteiner, som fremdeles inneholder proenzymer og forløperstrukturproteiner. Alle forløperproteiner inneholder ytterligere sekvenser som påvirker proteinets aktivitet på en slik måte at det blir inaktivt. Dette skjer på grunn av påvirkning av disse sekvensene på konformasjonen av den tertiære strukturen. Når de ekstra sekvensene blir spaltet av, oppstår en plutselig konformasjonsendring i molekylet. I prosessen blir hele molekylet reaktivert.
Sykdommer og lidelser
Sykdommer assosiert med prohormonkonvertase er svært sjeldne. De forekommer vanligvis i genetiske defekter. Hvorfor forstyrrelsene er så sjeldne er ikke kjent. Det er mulig at det meste av gen mutasjoner er da så alvorlige at kompatibilitet med livet ikke er mulig. Imidlertid er det kjent noen få tilfeller der det er funnet en mutasjon på PCSK1 gen. Forstyrrelsene er forbundet med alvorlige metabolske forstyrrelser. Prohormon convertase I-mangel er beskrevet hos to pasienter alene. Dette er en 43 år gammel kvinne og en liten jente. I begge tilfeller ekstreme fedme utviklet i barndom hos begge pasientene. Alvorlig hypoglykemi og forhøyede prohormonnivåer av noen proteohormoner ble også notert. Samtidig hadde begge pasientene tarm absorpsjon lidelser ledsaget av alvorlige diaré. Kvinnen led også av hypogonadotrop hypogonadisme uten fravær menstruasjon. De forskjellige symptomene er resultatet av manglende produksjon av effektive hormoner fra proformene til proteohormonene. Proinsulin er høyt forhøyet med lite insulin. Den kan bare konverteres med vanskeligheter. Imidlertid senker proinsulin allerede sukker nivå i blod. Imidlertid fordi konsentrasjon er så høy, hypoglykemi inntreffer. Andre prohormoner som proglukagon eller proopiomelanokortin blir da også forhøyet. De permanente fordøyelsesforstyrrelsene er forårsaket av det lave somastatinnivået, fordi prosomastatin ikke lenger omdannes til somastatin. Og dermed, pepsin, gastrinog bukspyttkjertelenzymer kan ikke lenger hemmes.
