Introduksjon
Biotransformasjon er en endogen farmakokinetisk prosess som fører til en endring i den kjemiske strukturen til aktive farmasøytiske ingredienser. Organismens generelle mål er å gjøre de fremmede stoffene mer hydrofile og å lede dem til utskillelse via urinen eller avføringen. Ellers kan de bli avsatt i kroppen og ha skadelige effekter. Legemidlet, som kommer inn i kroppen, kan metaboliseres i dusinvis av stoffer under biotransformasjon. Dette kaster nytt lys over medikamentell terapi og vårt bilde av aktive ingredienser. Dermed er stoffet faktisk en potensiell blanding av aktive ingredienser. De nye forbindelsene kan variere i farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper fra moderforbindelsen. Noen ganger har de til og med en helt annen farmakologisk effekt enn det opprinnelige aktive stoffet. Biotransformasjon, selvfølgelig, har ikke blitt spesifikt vedtatt av kroppen for legemiddelstoffer. Alle eksogene stoffer uten fysiologisk funksjon, såkalt fremmedfrykt, er underlagt det. Det sentrale organet for biotransformasjon er leveren. I tillegg er imidlertid mange andre organer involvert, inkludert tarmen eller blod.
Betydningen for medikamentell terapi
bro narkotika metaboliseres delvis eller fullstendig, og bare et mindretall forblir uendret og skilles ut identisk (f.eks. atovaquone). Metabolisme er relevant for medikamentell terapi av følgende årsaker: Den såkalte prodrugs aktiveres bare av et metabolsk konverteringstrinn. Eksempler inkluderer ACE-hemmere. Metabolitten har lavere farmakologisk aktivitet enn modersubstansen. Biotransformasjon er viktig for eliminering av aktive ingredienser. Metabolitter av aktive stoffer kan også være giftige, noe som strider mot det faktiske målet for biotransformasjon. Et typisk eksempel er NAPQI, the leveren giftig metabolitt av paracetamol. Ved terapeutiske doser kan den nøytraliseres, men en overdose er akutt livstruende fordi avgiftning er overbelastet. Substrater av metabolsk enzymer er utsatt for narkotika interaksjoner. Når et enzym inhiberes eller induseres av et annet legemiddel, konsentrasjon av substrater og aktive eller inaktive metabolitter endres. Dette kan påvirke effekten og øke uønskede effekter. Enzymaktivitet varierer individuelt. Hvis metabolsk aktivitet er veldig høy hos en pasient, kan effekten av et medikament være fraværende fordi dose blir raskt nedbrutt.
Funksjonalisering (fase I)
Funksjonalisering er introduksjon eller eksponering av funksjonelle grupper i medikamentmolekylet. Kjemisk involverer det hovedsakelig oksidasjoner, reduksjoner eller hydrolyser. Enzymfamilien til cytokromer P450 (CYP) er av sentral betydning for stoffskifte. Viktige medlemmer er for eksempel CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A. I tillegg til cytokromene, andre enzymer eksisterer, slik som alkoholdehydrogenase (ADH) og monoaminoksidaser (MAO). Eksempel: oksidasjon av celecoxib til 4'-hydroksyselkoksib.
Konjugasjon (fase II).
Konjugering involverer den enzymatiske og kovalente bindingen av et medikament eller en metabolitt til et molekyl. Den viktigste bøyningsreaksjonen er glukuronidering. I denne prosessen er en aktiv substans eller en medikamentmetabolitt knyttet til glukuronsyre. Dette gjør vanligvis stoffet mer Vann-oppløselig, og den kan elimineres i urinen. De enzymer som katalyserer denne konjugasjonen er UDP-glukuronosyltransferaser (UGT). Andre konjugasjonsreaksjoner inkluderer metylering, sulfatering og acetylering. Alle reaksjoner katalyseres av transferaser. Eksempel: glukuronidering of morfin.
Fase I og fase II
Funksjonalisering kan gå foran bøyning. For eksempel blir en aromat først hydroksylert og deretter konjugert til en glukuronsyre. Denne sekvensen er imidlertid ikke nødvendig. Hvis legemidlet allerede har en tilsvarende funksjonell gruppe, er direkte konjugering også mulig, og etter fase I kan metabolitten skilles ut direkte.
Førstegangs metabolisme
Under peroral administrasjon, kommer et medikament inn i blodet fra tarmen og passerer deretter gjennom leveren til den når sitt virkningssted fra blodet. I tarmen og leveren kan en betydelig andel av mengden aktiv ingrediens allerede metaboliseres bort. Denne effekten blir referert til som førstepass metabolisme. Høy førstepass metabolisme gjør et medikament utsatt for narkotika interaksjoner, skadevirkninger, og intra- og interindividuelle forskjeller i effekt. Under noen omstendigheter muntlig administrasjon kan ikke være mulig i det hele tatt. Alternative doseringsformer kan brukes til å omgå første gang. Disse inkluderer for eksempel suppositorier, sublingual tabletter, transdermale flekker, nesesprayog injiserbare stoffer.
