Hva er prodrugs?
Ikke alle aktive farmasøytiske ingredienser er direkte aktive. Noen må først omdannes til det aktive stoffet ved et enzymatisk eller ikke-enzymatisk omdannelsestrinn i kroppen. Dette er de såkalte. Begrepet ble introdusert av Adrien Albert i 1958. Det anslås at opptil 10% av alle aktive ingredienser i handel i dag er prodrugs.
Fordeler med prodrug-konseptet
Det er mange grunner til at aktive ingredienser utvikles som prodrugs. Denne tilnærmingen kan brukes til å forbedre en fattig smak (F.eks kloramfenikol) og for å øke løseligheten til et lipofilt stoff (f.eks. valganciklovir). En vanlig årsak til prodrug design er å forbedre absorpsjon og biotilgjengelighet (F.eks enalapril). I tillegg vevsspesifikk distribusjon kan økes, og dermed unngå bivirkninger (målretting). Mange antivirale midler (f.eks. Nukleosidanaloger) og cytostatika narkotika (f.eks capecitabin) er bare aktivert i de infiserte cellene eller kreft celler og dermed utøve deres effekter overveiende på ønsket sted. Således kan prodrugs brukes til å påvirke fysisk-kjemiske, organoleptiske, farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper av narkotika.
Ulemper ved prodrugs
Prodrugs, som aktiveres av enzymer slik som CYP450 isozymer, er utsatt for interindividuelle forskjeller og legemiddel interaksjoner. Hvis et enzym ikke er tilstrekkelig aktivt eller er blokkert av en hemmer, kan ikke det aktive stoffet dannes i tilstrekkelig grad, og den ønskede effekten oppstår ikke.
Strukturelle egenskaper
Prodrugs er ofte koblet til en såkalt bærer, som er spaltet i organismen. Disse blir referert til som. Ofte er dette estere. (Bioforløperne) inneholder ikke en bærer og metaboliseres eller konjugeres direkte. Et sjeldent spesialtilfelle er representert av (Mutual Prodrugs), der to aktive stoffer er bundet til hverandre og hver er både aktiv substans og bærer (eksempler: sulfasalazin, latanoprostenbunod).
Fallstudie valaciclovir
Valaciklovir er en bærer-bundet valin ester prodrug av antiviralt middel acyclovir som frigjøres ved hydrolyse etter absorpsjon. Valaciklovir ble utviklet med sikte på å øke de fattige biotilgjengelighet of acyclovir og forbedre dens Vann løselighet. Interessant, acyclovir i seg selv er også et preparat som selektivt aktiveres i virusinfiserte celler for å danne aciklovir-trifosfat. Dermed spiller flere fordeler med prodrug-konseptet inn her.
Eksempler
Tabellen viser et lite utvalg av preparater:
- Acemetacin
- Acetylsalisylsyre
- aciklovir
- Adefovirdipivoksil
- Amifostin
- Brivudine
- Candesartancilexetil
- Carbimazole
- Capecitabine
- Cidofovir
- Klopidogrel
- Kodein
- desogestrel
- Disulfiram
- Enalapril
- Estramustin fosfat
- Famciclovir
- Fingolimod
- fosaprepitant
- Leflunomide
- Lymecyklin
- Nabumetone
- Nepafenak
- Olmesartan medoksomil
- Olsalazin
- oseltamivir
- Penciclovir
- Prednisone
- oseltamivir
- Simvastatin
- sulfasalazin
- Tibolon
- Valaciklovir
- Valganciklovir
