Produkter
Methotrexate er kommersielt tilgjengelig som en løsning for parenteral bruk og i tablettform. Se også under metotreksat ferdigfylt sprøyte (lav-dose).
Struktur og egenskaper
Methotrexate (C20H22N8O5, Mr = 454.44 g / mol) er en dikarboksylsyre som eksisterer som en gul til oransje krystallinsk pulver som er praktisk talt uløselig i Vann. Metotreksat ble utviklet som en folsyre analog.
Effekter
Metotreksat (ATC L01BA01, ATC L04AX03) har antineoplastiske, immunsuppressive og antiinflammatoriske effekter. Det ble opprinnelig utviklet som en folsyre antagonist for kreft terapi, men brukes nå i paxis hovedsakelig mot inflammatoriske revmatiske sykdommer. Den cytostatiske effekten skyldes hemming av forskjellige folsyre-avhengig enzymer i syntesen av puriner og pyrimidiner, og derved hemmer DNA-syntese og dermed spredning av tumorceller.
Virkningsmekanisme
Virkningen av metotreksat er basert på inhibering av dihydrofolinsyrereduktase, et nøkkelenzym i folsyrebiosyntetisk vei. Det katalyserer reduksjonen av folsyre til dihydrofolinsyre og videre til tetrahydrofolsyre, noe som er nødvendig for syntesen av purinnukleotider. Metotreksat hemmer også andre enzymer i folsyrebiosynteseveien som tymidylatsyntetase, som er ansvarlig for pyrimidinsyntese. Blokkering av disse folatavhengige trinnene hemmer syntesen av AMP, GMP, DNA og RNA, noe som resulterer i cellesyklusstans og dermed inhibering av tumorcelleproliferasjon. Den immunsuppressive eller antiinflammatoriske virkemåten til metotreksat er ikke fullstendig belyst (se litteratur).
Indikasjoner
Metotreksat som et cytostatisk middel (høydoseterapi):
- Akutt lymfocytisk og myeloid leukemi.
- Ikke-Hodgkins lymfomer, spesielt CNS-lymfomer.
- Solide svulster som kreft i bryst, lunge og blære, samt ondartede hode- og nakkesvulster og koriokarcinomer
- Osteosarkom hos barn og ungdom
Metotreksat som et immunsuppressivt middel (dypdose-terapi) er egnet for behandling av visse autoimmune sykdommer som:
- revmatoid gikt, juvenil idiopatisk leddgikt.
- Alvorlige former for psoriasis
- Sjeldnere i dag: Crohns sykdom og multippel sklerose
Se også under ferdigfylt injeksjon med metotreksat (lav-dose).
Dosering
I følge stoffetiketten. I kreft terapi doseres metotreksat betydelig høyere enn i immunsuppressiv terapi (høy dose opptil 12 000 mg / m2, lav dose 5-15 mg per uke). Ved høydoseterapi motvirkes effekten av metotreksat av tilleggsstoffet administrasjon av folsyre for å forhindre alvorlige bivirkninger forårsaket av skade på hurtigdelende celler.
Kontraindikasjoner
Metotreksat er kontraindisert ved overfølsomhet under graviditet og amming, hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, nedsatt leverfunksjon, allerede eksisterende sykdommer i det hematopoietiske systemet, immunsvikt, gastrointestinale sår og alvorlige eller eksisterende infeksjoner og overdreven alkoholforbruk. Spesiell vekt bør legges på nedsatt nyrefunksjon. Fullstendige detaljer om forholdsregler og interaksjoner kan du finne i legemiddelinformasjonen.
Interaksjoner
Interaksjoner med NSAIDs, glukokortikoider, antibiotika, allopurinol, teofyllinog orale antikoagulantia er av største bekymring. Eliminasjon av metotreksat forekommer nesten utelukkende via nyrene ved glomerulær filtrering og aktiv tubulær sekresjon. Bare en liten brøkdel skilles ut via galle. Midler som reduserer clearance av metotreksat forårsaker toksisitet. Et viktig samspill oppstår når probenecid tas samtidig. Det hemmer både renal tubulær sekresjon og galleutskillelse av organiske anioner, noe som resulterer i en reduksjon i eliminering av metotreksat. Men, probenecid brukes sjelden i praksis i dag. Kolestyramin har motsatt effekt. Det øker galleutskillelsen og dermed eliminering av metotreksat. Derfor kan den brukes i tilfeller av overdosering av metotreksat eller nedsatt nyrefunksjon. Kolestyramin brukes også sjelden i dag. NSAID er også organiske anioner og kan føre til interaksjoner, som er spesielt viktig i kreft terapi med høye MTX-doser. Litteratur rapporterer at forskyvning av metotreksat fra proteinbinding øker sterkt blod nivåer. Dette resulterer i alvorlig hematologisk og gastrointestinal toksisitet, som kan føre til døden. Andre interaksjoner er beskrevet med glukokortikoider, antibiotika slik som trimetoprim og trimetoprim kombinert med sulfametoksazol, allopurinol, teofyllinog orale antikoagulantia, blant andre.
Skadevirkninger
Gastrointestinale symptomer som oral mukositt, diaré, kvalme, ubehag i magen er blant de vanligste bivirkningene. Beinmarg depresjon blir også ofte observert, avhengig av dose eller nyrefunksjon og mulig akkumulering. Metotreksat og dets viktigste metabolitt 7-hydroksymetroksat er bundet til polyglutamat i celler. Disse metotreksatpolyglutamatene akkumuleres i vev og spesielt i tynntarmen epitel. En annen veldig vanlig bivirkning er en økning i leveren enzymer (transaminaser); alvorlig leveren skader kan oppstå. I motsetning til gastrointestinale bivirkninger kan økningen av transaminase forhindres ved å erstatte folsyre med metotreksatbehandling. Andre bivirkninger: Nyresvikt, hud utslett, sjelden håravfall, lungebetennelse og allergiske reaksjoner. Vanlig laboratorium overvåking av nyre- og leverfunksjon er derfor viktig på grunn av bivirkningsprofilen.
