Azatioprin er en av de immunsuppressive og har flere bruksområder i organtransplantasjon, autoimmune sykdommerog visse kroniske betennelsestilstander. Legemiddelets virkemåte medieres av inhibering av nukleinsyresyntese. Fordi stoffet virker med forsinkelser, brukes det alltid i kombinasjon med andre immunsuppressive in organtransplantasjon.
Hva er azathioprine?
Azatioprin er en av de immunsuppressive og har mange bruksområder i organtransplantasjon, autoimmune sykdommerog visse kroniske betennelsestilstander. Azatioprin representerer et medikament som brukes til å undertrykke immunsystem. Dermed brukes det i tilfeller av overdreven, feildirigert eller uønsket immunreaksjon av organismen. Dette gjelder avvisningsreaksjoner i orgel transplantasjon, autoimmune reaksjoner og andre feilstyrte immunreaksjoner i organismen. Det aktive stoffet består av en purinring koblet til den heterosykliske imidazolringen via en svovel bro. Ved metabolisme gjennomgår denne forbindelsen flere nedbrytningsreaksjoner, i løpet av hvilken det dannes en rekke mellomforbindelser (metabolitter). Viktige metabolitter er 6-merkaptopurin og 1-metyl-4-nitro-5-tioimidazol. I prosessen, 6-merkaptopurin går gjennom cellemembran med omdannelse til andre aktive og inaktive metabolitter. 6-merkaptopurin er den faktiske metabolitten, som forstyrrer nukleinsyremetabolismen. Det representerer en analog purinbase som kan inkorporeres i DNA eller RNA i stedet for den fysiologiske purinbasen. I tillegg dannelsen av ny purin baser inhiberes også i løpet av disse metabolske prosessene. Dette fører til en generell hemming av nukleinsyresyntese. Rollen til den andre metabolitten (1-metyl-4-nitro-5-tioimidazol) er ennå ikke klart forstått.
Farmakologisk virkning
Som nevnt ovenfor gir legemidlet inhibering av nukleinsyresyntese via metabolittene. Dette undertrykker samtidig dannelsen av nye celler, siden nukleinsyrer kan ikke lenger leveres i tilstrekkelige mengder. Dette påvirker spesielt celler og organer som er avhengige av en større grad av celledeling. For å svare på utenlandske inntrengere, er immunsystem må reagere raskt og derfor raskt produsere nye immunceller, som deretter er gjenstand for ytterligere differensiering. Azatioprin har derfor en antiproliferativ effekt, dvs. hemmer celledeling. Det nødvendige T-lymfocytter, naturlige drapsceller og B-lymfocytter kan da ikke produseres i tilstrekkelige mengder. Sekretjonen av svulsten nekrose faktor TNF-alfa reduseres også. Imidlertid når azatioprin full effekt først etter to til fem måneder. Derfor, terapi må startes med andre hurtigvirkende immunsuppressiva, for eksempel glukokortikoider or ciklosporin, for å oppnå effektivitet fra begynnelsen. Den forsinkede effekten av azatioprin skyldes den langsomme reduksjonen i nukleinsyre konsentrasjon.
Medisinsk anvendelse og bruk
Azathioprine har et bredt spekter av bruk. Den er egnet for alle indikasjoner som krever undertrykkelse av immunsystem. Dette gjelder orgel transplantasjon, autoimmune reaksjoner eller allergiske reaksjoner. På nesten alle områder kan forbedringer og demping av betennelsesreaksjoner oppnås. Et spesielt viktig anvendelsesområde er bruken av medikamentet i organtransplantasjoner for å dempe avstøtningsreaksjoner. Imidlertid brukes azathioprine også i sykdommer som gikt og revmatiske sykdommer, multippel sklerose, sarkoidosemyasteni, lupus erythematosus, granulomatose med polyangiitt, Behcets sykdom, autoimmun hepatitt eller idiopatisk interstitial lungebetennelse. Azathioprine brukes også ofte i alvorlig atopisk dermatitt. Det samme gjelder sykdommer som Crohns sykdom or ulcerøs kolitt. Alt dette er sykdommer som skyldes immunforsvarets reaksjon på organene i pasientens egen kropp.
Risiko og bivirkninger
I tillegg til det store bruksområdet, har mange kontraindikasjoner, bivirkninger, interaksjoner, og forholdsregler må også vurderes. For eksempel, i en relativt stor andel av befolkningen (10 prosent), har enzymet tiopurinmetyltransferase (TPMT) redusert aktivitet. Thiopurin methyltransferase (TPMT) er ansvarlig for metabolismen av 6- merkaptopurin. Som nevnt ovenfor kan 6-merkaptopurin inkorporeres i DNA eller RNA som en analog purinbase i stedet for den fysiologiske purinbasen, og forstyrrer derved normal nukleinsyresyntese. Uten enzymet TPMT kan denne metabolitten ikke effektivt nedbrytes og akkumuleres. Dette øker toksisiteten til azatioprin. Redusert nukleinsyresyntese demper også reparasjonsmekanismen på DNA når mutasjoner oppstår. Derfor bør eksponering for solstråling minimeres i løpet av behandlingsperioden for å redusere risikoen for hud kreft. Andre kontraindikasjoner for bruk av azathioprine inkluderer leveren og nyre dysfunksjon, alvorlige infeksjoner eller beinmarg skader. Siden azatioprin har embryotoksiske effekter, må det heller ikke brukes under graviditet. Noen ganger oppstår ubehagelige eller alvorlige bivirkninger. Disse inkluderer en generell følelse av sykdom, kvalme, oppkast, nedsatt matlyst, endringer i blod telle med utviklingen av anemi, leukopeni eller trombocytopeni. I sjeldne tilfeller, megaloblastisk anemi kan også forekomme. Megaloblastisk anemi er en form for anemi som skyldes nedsatt DNA-syntese. Hos menn kan det av og til observeres begrensning av kimcelledannelse. Dette fenomenet er imidlertid reversibelt og forekommer bare under behandlingen.
