GABA reseptorer er lokalisert i nervesystemet og bind til nevrotransmitter γ-aminosmørsyre. Ved binding viser de hemmende effekter på nevroner. Den målrettede administrasjon av visse narkotika kan påvirke reseptorene og dermed også nervecellene, noe som for eksempel er relevant for terapi of epilepsi.
Hva er en GABA-reseptor?
Reseptorer er sensoriske celler som visse stimuli kan binde seg til. I perseptuelle strukturer er for eksempel reseptorer den første forekomsten av enhver oppfatning. Imidlertid spiller disse strukturene også en viktig rolle i mange andre kroppslige prosesser. Mennesket nervesystemeter for eksempel utstyrt med GABA-reseptorer. De såkalte nevrotransmitterne binder seg til disse reseptorene. Disse stoffene er nevrogenaktive stoffer og tilsvarer dermed messengerstoffer. Bindingen av messenger-stoffene til en GABA-reseptor har en hemmende effekt på det assosierte nervecelle. Det skilles mellom ionotrope og metabotrope GABA-reseptorer. De ionotrope bindingsstedene inkluderer, i tillegg til GABAA-reseptoren, primært GABAC-reseptoren. En metabotrop reseptor er GABAB-reseptoren. Den nøyaktige virkemåten til GABA-reseptorer avhenger av den spesielle undergruppen. De ionotrope variantene er ligand-gated og virker følgelig på ion og elektrolytt balansere. For eksempel skjer iontilstrømning i en signalkaskade gjennom aktivering av ionotrope GABA-reseptorer. Metabotrope reseptorer virker på metabolske prosesser og aktiverer dannelsen av sekundære messenger-stoffer i signalkaskaden etter stimulusbinding.
Anatomi og struktur
Alle GABA-reseptorer hos mennesker nervesystemet ligger på en nevron hver. Hver av reseptorene er et såkalt transmembranprotein. Transmembran proteiner tilsvarer integrerte membranproteiner med ett eller flere transmembrane domener. Et transmembrandomene er lipiddobbeltlaget som spenner over integral membran proteiner. Reseptorer er utstyrt med strukturer som visse stoffer kan binde seg til. På grunn av den faste strukturen til deres bindingssteder, reagerer alle GABA-reseptorer utelukkende på spesifikke påvirkninger og er således bare i stand til å binde seg til spesifikke messengerstoffer eller nevrotransmittere. Reseptorene binder spesielt primært nevrotransmitter γ-aminosmørsyre. GABAB-reseptoren, i motsetning til de andre undergruppene av GABA, er en G-proteinkoblet reseptor som kan lokaliseres både pre- og postsynaptisk. GABAA-reseptorer tilsvarer ligandaktiverte ionekanaler som er permeable for hydrogen og klorid karbonationer. De er heteropentamerer og består derfor hver av fem underenheter, som hver spenner over cellemembran fire ganger. Homologe underenheter er de seks α1 til α6-representantene, de tre β1 til β3-representantene, de tre γ1 til γ3-representantene, og δ, ε, π eller θ med en representant hver. ρ har tre representanter fra ρ1 til ρ3. I hjernereseptorer består hovedsakelig av to α-, samt to β- og en γ-underenhet. GABAA-reseptorer har allosteriske bindingssteder i tillegg til γ-aminosmørsyrebindingsstedet, som reagerer på benzodiazepiner og er plassert ved γ-underenheten. Bindingssteder for nevroosteroider og barbiturater er plassert ved β-underenheten.
Funksjon og oppgaver
GABA-reseptorer er enten ligand-gated eller metabotrope. Ligand-gated reseptorer inkluderer GABAA og GABAC reseptorer. Metabotropic er bare GABAB-reseptoren. Den ligandgatede GABAA-reseptoren er en klorid ionekanal. Når den binder seg til GABA, tilstrømmer Cl. Denne tilstrømningen viser hemmende effekter på nevronet. I hjerne, disse undervariantene er vidt distribuert og er ansvarlige for balansere mellom eksitasjon og demping i nevroner. Sentral nervøs deprimerende narkotika slik som benzodiazepiner, propofoleller antiepileptika binde seg til disse reseptorene. Den ligand-gated GABAA-ρ reseptoren kan ikke inhiberes av bicuculline. Dermed agenter som antiepileptika viser liten effekt på disse stedene. Den metabotrope GABAB-reseptoren finnes enten presynaptisk eller postsynaptisk. Når GABA binder seg til presynaptiske reseptorer, er det en økt tilstrømning av K + -. Tilstrømningen av Ca2 + avtar. Dette resulterer i hyperpolarisering: frigjøring av transmitter blir dermed inhibert. Ved binding til den postsynaptiske varianten aktiveres en økt K + -tilstrømning. På denne måten skapes det hemmende postsynaptiske potensialet. Denne typen GABA-reseptor er utsatt for stoffer som muskelavslappende baklofen. GABAA-reseptorer distribueres samlet i hjerne og ryggmarg, hvor de noen ganger er de viktigste reseptorene for inhibering av sentralnervesystemet. I basale ganglia og lillehjernendisse reseptorene er involvert i motorstyring. I thalamus, reseptorene hjelper til med å starte og opprettholde søvn. I ryggmarg, GABA-reseptorer er lokalisert på motorneuroner, hvor de er involvert i reflekskretsløp og samordning av bevegelser.
Sykdommer
GABA-reseptorer er klinisk og farmakologisk relevante først og fremst i sammenheng med stoffer som kan binde seg til dem. Dette gjelder for eksempel alkohol. Alkoholholdige stoffer binder seg til GABAA-reseptorene og øker permeabiliteten for klorid ioner ved nervecelle membran. Dette resulterer i hyperpolarisering og handlingspotensial frekvensen avtar. Fordi eksitatorisk system er samtidig hemmet på grunn av bindingen av alkohol til NMDA-reseptorer, alkohol har en beroligende middel effekt på mennesker. Dette forholdet kan være relevant i alkohol rus og er også et viktig forhold i klinisk praksis for kroniske alkoholavhengige. Bortsett fra dette, kan tilstanden til sentralnervesystemet påvirkes av farmakologiske stoffer som er i stand til å binde seg til GABA-reseptorene. Dette spiller en viktig rolle i klinisk praksis i behandlingen av forskjellige nevrologiske sykdommer. Behandlingen av epilepsibygger for eksempel på denne forbindelsen, men også generelt, den målrettede innflytelsen fra nervesystemet gjennom administrasjon of narkotika er en hovedkomponent av terapi. Beroligende midler som benzodiazepiner ha en beroligende middel effekt. Det samme gjelder barbiturater, som ofte brukes til å indusere anestesi. Antiepileptika slik som valproat forhindrer epileptiske anfall ved å hemme reseptorer. Tiagabin hemmer gjenopptak av GABA og øker dets konsentrasjon i synaptisk kløft, redusere epileptiske anfall. Mange legemidler har også en stimulerende effekt på GABAA-reseptorer og kan således indusere avhengighet. Avhengighet medieres via α1-holdige reseptorer. Deres stimulering forårsaker funksjonelle endringer i spesifikke AMPA-reseptorer for det respektive nevronet i nevroplastiske prosesser.
Typiske og vanlige sykdommer i sentralnervesystemet.
- Epilepsi
- Alzheimers sykdom, demens, Parkinsons sykdom
- Depresjon
