Kalsineurin (CaN) er et proteinfosfatase som spiller en viktig rolle i aktiveringen av immunsystem T-celler, men er også aktiv i andre kalsium-medierte signalveier i hele kroppen. Ved å avfosforylere NF-AT-proteinet, initierer dette enzymet en serie med gen transkripsjoner som primært er ansvarlige for det karakteristiske arbeidet med T-lymfocytter. Takket være denne nøkkelposisjonen er kalsineurin utgangspunktet for flere terapeutiske prosedyrer for immunsuppresjon.
Hva er kalsineurin?
Strukturert, er enzymet sammensatt av to underenheter: Calcineurin A (ca. 60 kDa) gir katalytisk funksjon og bærer ett kalmodulin-bindende sted, mens calcineurin B (ca. 19 kDa) er regulatorisk aktiv og har to kalsium ionebindende steder. I bakken er CaN inaktiv fordi en del av proteinet blokkerer det aktive stedet - dette er kjent som autoinhibering. Binding av kalsium-aktivert kalmodulin og kalsiumioner er nødvendig for full aktivering. Som fosfatase er kalsineurin tildelt EF-nummer 3.1.3.16, som inkluderer de enzymer som katalyserer den hydrolytiske defosforylering av serin og treoninrester av andre proteiner.
Funksjon, handling og roller
Substratbindingsstedet til enzymet er selektivt primært for NF-ATc (kjernefaktor av aktiverte T-celler, cytosolisk). Denne transkripsjonsfaktoren er tilstede i cytoplasmaet til lymfocytter. I grunntilstand er NF-Atc fosforylert og dermed inaktiv. Kalsineurins rolle i immunresponsen begynner med opptaket av et antigen - f.eks. Et virus, en bakterie eller komponenter i degenererte celler - av en celle i immunsystem (monocyttermakrofager, dendritiske celler og B-celler). Dette stoffet blir deretter behandlet og presentert på overflaten av cellen. Ved kontakt av antigenpresenterende celler med T-celle-reseptoren til T-cellene, initieres en signalkaskade. Disse ekstracellulære stimuli øker kalsiumet konsentrasjon i cellen. Binding av kalsiumioner til CaN B skjer, som ved strukturell endring av proteinet frigjør det autoinhiberende domenet til CaN A og formidler kalmodulinbinding til CaN A. Herved blir kalsineurin fullstendig katalytisk aktiv og defosforylerer den serinrike regionen (SRR) i aminoterminalen til NF-ATc. Dette resulterer i en konformasjonsendring av NF-ATc, som en konsekvens av at transkripsjonsfaktoren transporteres inn i kjernen. Der utløser det transkripsjonen av flere gener som blant annet er ansvarlige for produksjonen av interleukiner som IL-2. IL-2 sørger også for aktivering av T-hjelperceller og syntese av cytokiner, og styrer dermed arbeidet til cytotoksiske T-celler. Mens hjelperceller dirigerer andre lymfocytter i immunresponsen - slik som ved modning av B-celler i plasmaceller eller minne celler og aktivering av fagocytter - cytotoksiske T-celler er ansvarlige for ødeleggelse av infiserte eller degenererte somatiske celler. Siden denne banen ikke kan følges uten kalsineurin, spiller enzymet en nøkkelrolle i immunresponsen. Annet mål proteiner av enzymet er cAMP respons element binding protein (CREB) med innflytelse f.eks på nervesystemet og den interne klokken og myocyttforsterkerfaktor 2 (MEF2), som delvis er ansvarlig for celledifferensiering under embryonal utvikling og spiller en rolle i stresset respons av noen vev hos voksne.
Dannelse, forekomst, egenskaper og optimale nivåer
Ulike isoformer av de to underenhetene eksisterer (CaN A: 3 isoformer, CaN B: 2 isoformer), hvorav noen uttrykkes forskjellig avhengig av kroppsregion. Spesielt CaN A γ skiller seg ut, som bare finnes i testiklene og er involvert i sperm modning der. Til tross for sin fremtredende rolle i immunsystem og nerver, kan kalsineurin antas å bli funnet i nesten alle vev. Reguleringen skjer ikke så mye via en økning eller reduksjon av syntesen, men via kalsineurinhemmeren CAIN. Dette forhindrer for eksempel defosforylering av NF-AT. Negativ tilbakemeldingsregulering av RCAN1 sikrer at overdreven cytosolisk konsentrasjon av CaN ikke genereres. I denne prosessen binder aktivert (avfosforylert) NF-AT seg til gen promoter av RCAN1 i kjernen, og utløser derved transkripsjon. Den resulterende RCAN1 binder seg til CaN og hemmer dens aktivitet.
Sykdommer og lidelser
Kalsineurin er det aktive målet for kalsineurinhemmere som cyklosporin, pimecrolimusog takrolimus. Inhibering av fosfatasehandlingen av CaN forårsaker immunsuppresjon, som er ønskelig, for eksempel etter organtransplantasjon for å redusere sannsynligheten for avvisning eller i autoimmune sykdommer for å bekjempe inflammatoriske prosesser. Således brukes CaN-hemmere også til behandling av revmatoid sykdommer. Andre tilnærminger som for tiden utforskes er behandling av tuberkulose infeksjon, schizofreni og diabetes. Den eksklusive forekomsten av CaN A γ i testiklene innebærer en mulig rolle i utviklingen av prevensjonsmidler. I tilfeller av hjerte hypertrofi som involverer CaN-NA-FT-banen, kan utviklingen av hypertrofi forhindres av administrasjon av CaN-hemmere. Folk med Down syndrom har tre 21 kromosomer i stedet for de vanlige to, som koder for et kalsineurinhemmende protein. Denne hemmeren forhindrer kalsineurin i å samhandle med celler av blod fartøy og utløse spredningsprosesser i dem. Dette er spesielt viktig når det gjelder svulster, siden de sørger for deres blod tilførsel blant annet via kalsineurin. Å gripe inn på dette punktet kan derfor effektivt forhindre progresjon av kreft. For eksempel er en mye lavere forekomst av svulster funnet hos personer med Down syndrom, og det er håpet at målrettet hemming av denne prosessen vil gi fordeler i kampen mot kreft i fremtiden. Nylig har det også vært økende bevis for at aldersrelatert dysregulering av kalsineurin også kan spille en rolle i utviklingen av nevronale sykdommer som f.eks. Alzheimers sykdom. Forskning på signalveiene som enzymet er involvert i, avslører flere og flere hvite flekker på det biokjemiske kartet. Samtidig åpner det håpet om at en rekke forskjellige sykdommer kan bli bedre forstått og behandlet i fremtiden ved hjelp av dette nøkkelproteinet.
