Brystkreft (Mammary Carcinoma): Årsaker

Patogenese (sykdomsutvikling)

Det er ikke helt klart hvilke årsaker som er ansvarlige for utviklingen av brystkreft. I de fleste tilfeller forekommer sykdommen spontant. Selv mer enn for familiære former for brystkarsinom, er genetiske defekter ansvarlige for den spontane utviklingen av dette karsinom. Hos 40 prosent av pasientene med brystkarsinom er en p53-mutasjon tilstede som en ervervet defekt.

Videre er brystkarsinom for det meste (> 50%) en hormonavhengig sykdom. Karsinom utvikler seg via in situ stadier. Om karsinom utvikler seg fra normale celler eller celler som allerede har gjennomgått primære atypiske endringer, er fortsatt uklart.

Etiologi (årsaker)

Biografiske årsaker

Genetisk belastning
- Omtrent 30% av alle pasienter med brystkreft har en familiær belastning.
- Hos søsken eller døtre av kvinner med brystkreft.
- Genetisk risiko avhengig av genpolymorfier:
  - Gener / SNPs (single nucleotide polymorphism; English: single nucleotide polymorphism):
    - Gener: BRCA1, BRCA2, CASP8, FGFR2, GPX4, PALB2, PLSCR3, XXCC2.
    - SNP: rs796856605 i BRCA1 gen.
      - Allelkonstellasjon: DI (BRCA1-mutasjon).
      - Allelkonstellasjon: DD (BRCA1-mutasjon)
    - SNP: rs80357906 i BRCA1 gen.
      - Allelkonstellasjon: DI (BRCA1-mutasjon).
      - Allelkonstellasjon: DD (BRCA1-mutasjon)
    - SNP: rs80359550 i genet BRCA2
      - Allelkonstellasjon: DI (BRCA2-mutasjon).
      - Allelkonstellasjon: DD (BRCA2-mutasjon)
    - SNP: rs180177102 i PALB2 gen.
      - Allelkonstellasjon: DI (3-5 ganger).
    - SNP: rs2981582 i FGFR2-genet.
      - Allelkonstellasjon: CT (1.3 ganger for ER + brystkreft, 1.08 ganger for ER-brystkreft).
      - Allelkonstellasjon: TT (1.7 ganger for ER + brystkreft, 1.17 ganger for ER-brystkreft).
    - SNP: rs3803662 i genet PLSCR3
      - Allelkonstellasjon: TT (1.6 ganger).
    - SNP: rs889312 i en intergenisk region.
      - Allelkonstellasjon: AC (1.22 ganger).
      - Allelkonstellasjon: CC (1.5 ganger)
    - SNP: rs713041 i genet GPX4
      - Allelkonstellasjon: CT (1.3 ganger).
      - Allelkonstellasjon: TT (1.3 ganger)
    - SNP: rs1045485 i genet CASP8
      - Allelkonstellasjon: CG (0.89 ganger).
      - Allelkonstellasjon: CC (0.74 ganger)
    - SNP: rs3218536 i gen XXCC2
      - Allelkonstellasjon: AG (0.79 ganger).
      - Allelkonstellasjon: AA (0.62 ganger)
  - Med mutasjoner i BRCA1- eller BRCA2-genet er det en 2 til 9 ganger økt risiko for å utvikle sykdom! Hos kvinner med en BRCA-mutasjon, risikoen - over en levetid (livstidsrisiko) - for å utvikle seg brystkreft er ca. 60 til 80%. Risikoen for å utvikle seg eggstokkreft er omtrent 40 til 60 prosent for BRCA1-mutasjonsbærere og ca. 10 til 30 prosent for BRCA2-mutasjonsbærere. Hos kvinner med en BRCA1-mutasjon, en singel graviditet øker risikoen for brystkreft; risikoen avtar igjen ved videre graviditeter. Likeledes reduserer lange perioder med amming (> 24 måneder) risikoen for bryst kreft av BRCA1- bærere med 24% .. Hos kvinner med en BRCA2-mutasjon, en singel graviditet øker også risikoen for bryst kreft; en beskyttende effekt var først tydelig etter det fjerde barnet.
  - Mutasjoner i BRCA1- eller BRCA2-genene utgjør bare 22-55% av arvelige brystkarsinomer. Alle andre mutasjoner som hittil er kjent er sjeldne og har lav penetrans (sykdomsrisiko). Av den grunn er det ikke sett etter genetisk testing.
  - Hos BRCA1-bærere er sykdomstoppen nådd ti år tidligere enn hos BRCA2-bærere. Inntil en alder av 80 år utvikler sykdommen
    - BRCA1-mutasjoner: 72% (forekomsten øker med alderen 30 til 40 år).
    - BRCA2-mutasjoner: 69% (topp i alderen 40 til 50 år).
    Risikoen for eggstokkreft er litt lavere enn for brystkreft, 44% for BRCA1 og 17% for BRCA2.
  - BRCA3-mutasjonsbærere (RAD51C) har også en betydelig økt risiko for bryst og eggstokkreft. Imidlertid anslås hyppigheten av RAD51C- og RAD51D-kimlinjemutasjonsbærere i høyrisikofamilier å være bare ca. 1.5% til maksimalt 4% (BRCA1: ca. 15%, BRCA2: ca. 10%). kreft er rapportert å være omtrent 60% til 80% i RAD51C- og RAD51D-mutasjonsbærere, og risikoen for eggstokkreft er rapportert å være omtrent 20% til 40%.
  - Overekspresjon av HER2-neu-onkogenet på kromosom 17 og tilstøtende regioner på det samme kromosomet.
  - PALB2-genet: en av tre kvinner med en mutasjon i PALB2-genet utviklet brystkreft i løpet av livet
  - Mutasjoner i 5 kreftgener (i tillegg til BRCA1, BRCA2, disse var BARD1, PALB2 og RAD51D) øker levetidsrisikoen for trippel negativ brystkreft (“TNBC”) fem ganger; tumorceller har ikke reseptorer for hormoner østrogen eller progesteron eller HER2 (human epidermal growth factor receptor type 2) på overflaten. Livstidsrisikoen ble økt i: TNBC 18% for kvinner med patologiske varianter i BRCA1-genet, 10% for mutasjoner i PALB2-genet, 7% for BARD1, 6 % for BRCA2, og 5% for RAD51D.
Alder - jo eldre alderen er, desto høyere er risikoen; i en alder av 65 år er risikoen for å utvikle brystkreft de neste 10 årene 3.5
Hormonelle faktorer
- Antall år i en kvinnes liv når hun er påvirket av østrogener og progestiner, spesielt årene før den første graviditeten (graviditet), er av avgjørende betydning for risikoen for å utvikle brystkreft!
- Graviditet
  - Sen første graviditet (graviditet) - etter fylte 30 år - ca. 3 ganger økt risiko.
    - Kvinnenes alder ved første fødsel:
      - Fødsel (er) før 30 år senket brystkreftfrekvensen som en funksjon av antall fødte barn:
        
        Første barn innen 5.0
        
        Andre barn innen 6.4
        
        Tredje barn innen 9.4
    - Bare hvis graviditeten varte i minst 34 svangerskapsuke, var en beskyttende effekt tydelig.
    - Fødsel etter 30 år viste ikke lenger en beskyttende effekt.
- Barnløshet - 1.5 til 2.3 ganger økt risiko.
- Høy bentetthet
- Slankhet (høy mager kroppsvekt / mager masse) i en alder av 10 år
- Tidlig menarche (første menstruasjon før 12 år)) - Dermed øker risikoen for brystkreft med 50% til 60% for kvinner som hadde menarche i en alder av 12 år sammenlignet med de som ikke hadde sin første menstruasjon før de var 16 år .
- Late menopause (tidspunktet for den siste spontane menstruasjonen i en kvinnes liv).
- Transgender kvinner (personer med kjønnsidentitet som er motsatt kjønnet som ble tildelt ved fødselen) og som har fått hormonbehandling (antiandrogener og østrogener) som støtte for å vedta kvinnelig kjønnsidentitet. I en kohortstudie grupperte brystkreft rundt femti år etter en median behandlingsvarighet på 18 år
Høy mammografi tetthet av kjertelkroppen.
- Svulster ble oppdaget i 6.7 per 1,000 undersøkelser av kvinner med tette kjertelkropper og i 5.5 per 1,000 undersøkelser av kvinner med ikke-tette kjertelkropper
- Også en uavhengig risikofaktor for utvikling av kontralaterale brystkarsinomer (+ 80%).
Brystkarsinom i den kontralaterale (“på motsatt side”) mamma - 2- til 10 ganger økt risiko.
Sosioøkonomiske faktorer - høy sosioøkonomisk status.

Atferdsmessige årsaker

Ernæring
- Fett med høy fett kosthold - Et fettrikt kosthold med høy andel rødt kjøtt øker, mens et fettfattig kosthold reduserer risikoen for brystkreft.
- Rødt kjøtt, dvs. muskelkjøtt av svinekjøtt, storfekjøtt, lam, kalvekjøtt, fårekjøtt, hest, sau, geit og kjøttprodukter øker risikoen for brystkarsinom - Rødt kjøtt er klassifisert av verden Helse Organisasjon (WHO) som “sannsynligvis kreftfremkallende for mennesker”, det vil si kreftfremkallende. Kjøtt- og pølseprodukter er klassifisert som såkalt ”definitive gruppe 1 kreftfremkallende stoffer” og er dermed sammenlignbare (kvalitativt, men ikke kvantitativt) med kreftfremkallende (kreftfremkallende) effekt av tobakk røyking. Kjøttprodukter inkluderer produkter hvis kjøttkomponent er bevart eller forbedret i smak ved prosesseringsmetoder som salting, herding, røykingeller gjæring: Pølser, pølseprodukter, skinke, corned beef, rykkete, lufttørket biff, hermetisk kjøtt.
- Høyt forbruk av meieriprodukter eller melk (> 230 ml daglig) - Adventist Helse Studie-2 (AHS-2) med ca 52,800 22 deltakere: henholdsvis + 50% og + XNUMX% økt risiko for brystkreft).
- Matvarer som inneholder akrylamid (gruppe 2A kreftfremkallende) - dette er metabolisk aktivert til glysidamid, en genotoksisk metabolitt; det er vist en sammenheng mellom eksponering for akrylamid og risiko for østrogenreseptor-positiv brystkreft.
- Vitamin D-mangel ser ut til å øke risikoen for å utvikle brystkreft
- Å spise middag etter kl 10 eller like før leggetid (risikoøkning på 16%) kontra å spise middag før kl 9 eller spise det siste måltidet minst 2 timer før leggetid
- Mikronæringsstoffmangel (vitale stoffer) - se forebygging med mikronæringsstoffer.
Forbruk av sentralstimulerende midler
- Alkohol (> 10 g / dag) - for hver 10 g alkohol per dag øker risikoen for brystkreft med 4.2
- Tobakk (røyking, passiv røyking - hos kvinner før menopausen) - At røyking øker risikoen for brystkreft har vært kjent i noen tid. Nå fant en studie at passiv røyking også kan øke risikoen for brystkreft. Forskerne observerte også et forhold mellom dose og risiko for brystkreft: jo flere og lengre kvinner røyker passivt, jo større er økningen i risikoen for å utvikle brystkreft.
Sen første graviditet (graviditet) - etter fylte 30 år - ca. 3 ganger økt risiko.
Kort ammeperiode - jo kortere ammeperioden, jo høyere er risikoen for å utvikle brystkreft. Dette avslørte en metastudie.
Psykososial situasjon
- Skiftearbeid eller nattarbeid (+ 32%) [35, spesielt veksling av tidlige, sene og nattevakter; gjelder kanskje ikke vanlig nattarbeid - ifølge International Agency for Research on Cancer (IARC) vurderes skiftarbeid som "sannsynligvis kreftfremkallende" (gruppe 2A kreftfremkallende)
- Søvnvarighet <6 timer og> 9 timer er assosiert med økt risiko for brystkreft
Overvekt (BMI ≥ 25; fedme).
- En økning på fem kg / m2 i BMI i postmenopausen øker risikoen med relative 12%. For premenopausal brystkarsinom er det en negativ sammenheng
- Brystkreftpasienter som er overvekt eller overvektige er mer sannsynlig å lide av en mer aggressiv svulst og har lavere overlevelse enn pasienter med normal vekt.
- Økt BMI ved diagnose av brystkarsinom er forbundet med økt dødelighet av alle årsaker.
Android kroppsfettfordeling, det vil si abdominal / visceral, trunkal, sentral kroppsfett (epletype) - det er høy midjeomkrets eller økt forhold mellom midje og hofte (THQ; midje til hofteforhold (WHR)) ; økt magefett er en risikofaktor for postmenopausal brystkarsinom og er forbundet med økt risiko for østrogenreseptor-negativ brystkarsinom. Når midjeomkrets måles i henhold til International Diabetes Federation guideline (IDF, 2005), gjelder følgende standardverdier:
- Kvinner <80 cm
I 2006, tyskeren Fedme Samfunnet publiserte noe mer moderate tall for midjeomkrets: <88 cm for kvinner.

Sykdomsrelaterte årsaker

Diabetes mellitus type II
Mastopati - vanligste brystsykdom mellom 35 og 50 år, er assosiert med cystisk eller fin eller grov nodulær endring i brystvev. Hyperestrogenisme antas å være årsaken.
- Risikoen for brystkreft øker med en faktor på ca. 2 ved mastopati
- Uavhengig av familiefaktorer øker risikoen for brystkreft med omtrent en tredjedel hos kvinner med godartede funn.
Periodontitt -14% økt risiko; dette gjelder spesielt for kvinner med periodontitt som hadde slutte å røyke de siste 20 årene (36% økt risiko).
Premalignante endringer (ductal carcinoma in situ (DCIS) og lobular carcinoma in situ (LCIS)) kan utvikle seg til invasivt karsinom. Det anslås at omtrent 10% av disse endringene blir ondartede over en periode på 20-50 år.
Kvinner som hadde Hodgkins sykdom i ungdommen (8-18 år) og hvis brystvegg ble bestrålt med mammae, har høy risiko for å utvikle brystkarsinom etter 15-30 år (17,18)

Medisinering

Kalsiumantagonister: langvarig behandling> 10 år øker risikoen for duktale og lobulære brystkarsinomer
Eggløsningshemmere:
- Bruken av hormonelle prevensjonsmidler, i motsetning til den beskyttende effekten på utviklingen av kreft i endometrie og eggstokkene (kreft i endometrie og eggstokkene), øker risikoen for å utvikle brystkreft med en faktor på 1.2 til 1.5 når den tas i mer enn fem år [2,14]. 5-10 år etter stopp eggløsning hemmere (p-piller), kan denne effekten ikke lenger påvises.
- Ifølge en populasjonsbasert studie øker risikoen for brystkreft med varigheten av bruken, og normaliserer seg innen 5 år etter at hormonell opphør prevensjon: den relative risikoen var 1.20 og var statistisk signifikant med et 95 prosent konfidensintervall på 1.14 til 1.26; den relative risikoen økte fra 1.09 (0.96-1.23) for en varighet av bruk på mindre enn ett år til 1.38 (1.26-1.51) for en varighet av bruk over 10 år.
Hormonerstatningsterapi (HRT):
- Det er en liten økning i brystkreftfrekvensen under hormonbehandling . Etter en periode med bruk i mer enn fem år øker risikoen for brystkreft med mindre enn 0.1% per år (<1.0 per 1,000 kvinner per år). Dette gjelder imidlertid bare kombinasjon terapi (østrogen-gestagenbehandling), ikke til isolert østrogenbehandling. Kun for østrogen terapi, ble medianrisikoen faktisk senket etter en median brukstid på 5.9 år. Videre, når man diskuterer risikoen for brystkarsinom, må det tas i betraktning at hormonapplikasjon ikke er ansvarlig for utviklingen av brystkreft, dvs. at den ikke har en onkogen effekt, men bare akselererer veksten av hormonreseptor-positive karsinomer. . Merk: Økningen i risiko er imidlertid lavere enn på grunn av vanlig alkohol forbruk og fedme.
- Metaanalyse bekrefter risikoen for brystkreft. Her, type terapi, behandlingsvarighet og body mass index (BMI) er viktige påvirkningsfaktorer. Følgende er de viktigste funnene i denne forbindelse:
  - Oftere utviklet kvinner med brystkreft som begynte med hormonbehandling etter menopause; risikoen var også påvisbar for monopreparasjoner, selv om risikoen var betydelig høyere for brukere av kombinasjonspreparater.
  - Type terapi
    - Primært øker forekomsten av østrogenreseptor-positiv brystkreft. Brystkreftrisiko øker med BMI fordi østrogener er kjent for å bli produsert i fettvev. Uansett, den ekstra risikoen fra østrogener var større hos magre kvinner enn hos overvektige kvinner.
    - Bruk av kombinert hormonpreparater førte til 8.3 tilfeller av brystkreft per 100 kvinner hos kvinner 50 år og eldre etter mer enn 5 års bruk (kvinner som aldri tok hormoner og var mellom 50 og 69 år hadde 6.3 tilfeller av brystkreft per 100 kvinner), dvs. bruk av kombinert hormonpreparater fører til ytterligere en brystkreft hos 50 brukere.
      - Når østrogener kombinert med intermitterende progestin tas, utvikler 7.7 per 100 brukere brystkreft, dvs. å ta dem fører til ytterligere brystkreft hos 70 brukere.
    - Å ta østrogenmonopreparasjoner resulterte i 6, 8 tilfeller av brystkreft per 100 kvinner (kvinner som aldri tok det hormoner og var mellom 50 og 69 år hadde 6.3 tilfeller av brystkreft per 100 kvinner) etter mer enn 5 års bruk, noe som betyr en ekstra kreft for hver 200 brukere.
  - Behandlingsvarighet
    - 1-4 år: relativ risiko for
      - 1.60 for østrogen-gestagenkombinasjoner.
      - 1.17 for østrogen-monopreparasjoner
    - 5 -14 år: relativ risiko for
      - 2.08 for østrogen-gestagenkombinasjoner.
      - 1.33 for østrogen-monopreparasjoner
  - Alder på brukeren på tidspunktet for behandlingsstart.
    - 45-49 år: relativ risiko for
      - 1.39 for østrogenmonopreparasjoner.
      - 2.14 for østrogen-gestagenkombinasjoner
    - 60-69 år: relativ risiko for.
      - 1.08 for østrogenmonopreparasjoner.
      - 1.75 for østrogen-gestagenkombinasjoner
  - Østrogenreseptor-positive svulster (frekvens relatert til bruksvarighet).
    - Inntak 5 til 14 år: relativ risiko for
      - 1.45 for østrogenmonopreparasjoner.
      - 1.42 for østrogen-gestagenkombinasjoner
  - Østrogenreseptor-negative svulster
    - Inntak 5 til 14 år: relativ risiko for.
      - 1.25 for østrogenmonopreparasjoner.
      - 2.44 for østrogen-gestagenkombinasjoner
  - Varia: For bare østrogenpreparater var det ingen heterogenitet av risiko mellom hest østrogen og estradiol eller mellom muntlig administrasjon og transdermal administrering.
- KONKLUSJON: En nøye risiko-nytte-vurdering må gjøres når hormonbehandling benyttes.

Røntgenbilder

Eksponering for ioniserende stråling (se Hodgkins sykdom ovenfor).

Miljøeksponering - rus (forgiftninger).

Aluminium?
Diklordifenyltrikloretan (DDT) - insektmiddel forbudt tidlig på 1970-tallet; til og med prenatal eksponering er assosiert med økt risiko for brystkreft: Kvinner i den øverste tredjedelen av eksponeringen viste et oddsforhold på 5.42, med et bredt 95% konfidensintervall på 1.71 til 17.19; kvinner som ikke utviklet brystkreft før etter menopause (overgangsalder), i alderen 50 til 54 år, viste en dose-avhengig økning i brystkreftrisiko; i den øverste tredjedelen av eksponeringen var oddsforholdet 2.17 (1.13 til 4.19)
Hårfarge
- Permanente hårfargestoffer og kjemiske hårretter (risikoøkning for afroamerikanske kvinner: 45% hvis slike produkter ble brukt minst en gang i løpet av de foregående 12 månedene; 60% hvis farging ble utført hver femte til åtte uke; imidlertid øker risikoen for hvite deltakere , var bare henholdsvis 7% og 8%)
- Kumulativ økt risiko for østrogenreseptor-negativ brystkreft, progesteron reseptor-negativ brystkreft.
Høy natteksponering for LED-lys både innendørs og utendørs - høyeste lyseksponering var assosiert med en nesten 1.5 ganger økt frekvens av brystkreft
Polyklorerte bifenyler * (PCB).
Polyklorerte dioksiner *

* Tilhører hormonforstyrrende stoffer (synonym: xenohormoner), som selv i de minste mengder kan skade Helse ved å endre hormonelle systemet. Lengre

Selv om transmen er mastektomisert, kan de også utvikle brystkreft. Merk: A mastektomi er kirurgisk fjerning av brystvev.