P-glykoprotein
P-glykoprotein (P-gp, MDR1) er en primær aktiv utstrømningstransportør med en molekylvekt på 170 kDa, som tilhører ABC-superfamilien og består av 1280 aminosyrer. P-gp er produktet av -gene (tidligere:). P er for, ABC er for.
Forekomst
P-glykoprotein finnes i forskjellige vev i menneskekroppen. Det er lokalisert ved den apikale membranen til celler:
- Liten og tyktarm (enterocytter): transporteres tilbake i tarmlumen.
- Liver (canalicular membran): transport inn i galleblære.
- Blood-hjerne barriere, placenta, blod-testis barriere: barriere funksjon.
- Nyre (proksimal tubuli): eliminering inn i urinen.
Funksjon
Substrater går inn i proteinet fra den indre delen av lipid-dobbeltlaget via åpninger. P-gp transporterer substratene ensrettet og mot konsentrasjon gradient ut av cellemembran med ATP-forbruk. P-gp gir en transportbarriere for mange stoffer, spesielt xenobiotika (stoffer som er fremmed for kroppen) og farmasøytiske midler. Det spiller en rolle i avgiftning, beskytter kroppen og følsomme organer mot uønskede stoffer ved å forhindre at de absorberes eller utskilles aktivt galle eller urin.
I kreftterapi
P-glykoprotein ble opprinnelig oppdaget i multiresistente CHO-celler i 1976 (Juliano, Ling, 1976). P-gp er en faktor involvert i utviklingen av såkalt (MDR), som er utviklingen av kryssresistens av svulster til mekanistisk og strukturelt forskjellige cytostatika. narkotika. Som et resultat, kreft narkotika ikke nå sitt handlingssted inne i cellen og forbli ineffektive.
P-gp substrater
P-glykoprotein har eksepsjonelt bred substratspesifisitet. Den transporterer hundrevis av overveiende hydrofobe stoffer med molekylvekter fra 330 til 4000 Da. Disse inkluderer for eksempel (utvalg):
| Antidiarrhoica: | loperamid |
| Antihelmintika: | Ivermectin |
| Antihistaminer: | Bilastin |
| Antitrombotika: | Dabigatran |
| Betablokkere: | Talinolol, celiprolol |
| Kalsiumkanalblokkere: | Diltiazem, verapamil |
| Glukokortikoider: | Deksametason |
| Hjerteglykosider: | Digoksin |
| HIV-proteasehemmere: | Indinavir, ritonavir, sakinavir. |
| Immunsuppressiva: | Ciklosporin, Takrolimus. |
| Nevroleptika: | Acepromazin |
| Prokinetikk: | Domperidone |
| Setrone: | Ondansetron |
| statiner: | Atorvastatin |
| Cytostatika: | Kolkisin, doksorubicin, etoposid, metotreksat, paklitaksel (Taxol), vinblastin, vinkristin |
Digoksin er et godt studert eksempel og er relevant på grunn av det smale terapeutiske området. Mange substrater av P-gp metaboliseres også samtidig av CYP3A4-enzymet. Dermed er den narkotika er i tillegg utsatt for en metabolsk barriere.
Drug Interactions
Det er mye bevis for at P-gp har en viktig innflytelse på farmakokinetikken til substratene. Derfor narkotika-medikament interaksjoner er mulige, spesielt gjennom inhibering eller induksjon av P-gp. P-gp-hemmere: Midler som hemmer P-glykoprotein kan øke absorpsjon, biotilgjengelighetog distribusjon-for eksempel til det sentrale nervesystemet. Samtidig, eliminering er redusert. Videre kan hemmere reversere motstanden til kreft celler til cytostatika. Eksempler: Kinidin, verapamil, klaritromycin, erytromycin, itrakonazol, meflokin P-gp-induktorer: Omvendt, når P-gp-induktorer administreres samtidig, økes barrierefunksjonen til P-gp og eliminering promoteres. Eksempler: Rifampicin, St. John's wort.
