Alzheimers sykdom: Årsaker

Patogenese (sykdomsutvikling)

Årsaken til Alzheimers sykdom er ukjent. Genetiske og metabolske forstyrrelser er diskutert, samt langsomme virusinfeksjoner (infeksjon i sentralen nervesystemet (CNS), som er assosiert med en ekstremt lang inkubasjonsperiode (tid mellom at et patogen kommer inn i kroppen og de første symptomene opptrer)). Giftige, smittsomme og immunologiske faktorer anses også som mulige årsaker hjerne av berørte pasienter, avleiringer av visse proteiner molekyler - amyloidplakk (beta-amyloidplakk) - kan oppdages etter død ved obduksjon. Disse påvirker ytelsen til nerver og overføring av eksitasjon ved hjelp av sendere. Videre er den cellulære energiforsyningen til hjerne er svekket. Årsaken ser ut til å være et lite proteinfragment kalt beta-amyloid. mitokondrier (kraftverk i cellene) består av omtrent 1,500 forskjellige proteiner. Disse må migrere til mitokondrier slik at de kan gjøre jobben sin der. Denne importen skjer ved hjelp av en såkalt signalsekvens, som er små proteinfragmenter som smugler proteinet inn i mitokondrier. Etter import, dvs. etter oppføring av det samme, blir signalsekvensen normalt fjernet. Det er nå vist at proteinfragmentet beta-amyloid forhindrer mitokondriene i å fjerne disse signalsekvensene. Som en konsekvens kan mitokondriene bare utføre energimetabolisme i begrenset grad. En annen viktig mekanisme i patogenesen av Alzheimers sykdom spilles av nevrotransmitter glutamat, som produseres i overskudd når store mengder beta-amyloid akkumuleres i hjerne. glutamat kontrollerer omtrent 70% av alle nervecellene og sørger for at læring og minne prosesser kan finne sted. I Alzheimers pasienter, den glutamat konsentrasjon mellom nerver økes permanent, dvs. nervecellene blir permanent begeistret og mister evnen til å fungere. Det er kjent at hyperinsulinisme (økt konsentrasjon av hormonet insulin i blod over det normale nivået) - funnet i diabetes mellitus (diabetes), type 2 - fører til en økning i beta-amyloid i blodplasmaet. I Alzheimers sykdom, forekommer avleiringer av amyloid i hjernen. Derfor en kobling mellom hyperinsulinisme og senere utbrudd av Alzheimers sykdommen er antatt. Amyloidpatologi ser bare ut til å akselerere prosessen med nevrodegenerasjon. Andre nevrodegenerative prosesser, som kan påvises med nevrodegenerasjonsmarkører, er sannsynligvis avgjørende. Pasienter med amyloidpatologi og iøynefallende nevrodegenerasjonsmarkører viste en markant progresjon i kognitiv tilbakegang. Imidlertid kunne pasienter uten amyloidpatologi med AD også påvises, som alle hadde patologiske nevrodegenerasjonsmarkører. En fjerdedel av alle pasienter som har moderat til alvorlig demens ikke har omfattende amyloidavleiringer i hjernen i det hele tatt. I nærvær av den genetiske risikofaktoren ApoE-ε4 allel på kromosom 19 var andelen så lav som en tredjedel. Nye forskningsresultater viser at de lange filamentene består av mange hundre ß-amyloider molekyler og selve plakettene er mindre skadelige for hjernen. Derimot ß-amyloid molekyler stabilt lagret sammen som oligomerer ser ut til å være kritiske: Disse oligomerer forårsaker langt større funksjonell forstyrrelse av nevroner da de danner mindre avleiringer i nevronene selv. En annen viktig rolle i utviklingen av Alzheimers sykdommen kan ha peptidet aeta-amyloid (synonym: amyloid-η; uttalt: A (myloid) -Aeta) som bremser neuronal stimulering. Denne oppdagelsen er viktig fordi medikamentundertrykkelse av beta-sekretase fører til en reduksjon av beta-amyloid, men samtidig til en massiv overproduksjon av aeta-amyloid. Dette ville da føre til en forstyrrelse av nevronaktivitet og dermed hjernens funksjon. I mellomtiden er det vist en direkte toksisk effekt av ß-amyloid: Den aktiverende nevrotransmitter (messenger) glutamat blir ikke transportert vekk fra synaptisk kløft fort nok; slik at den patologiske eksitasjonen av nevroner økes. Tau proteiner, som spres langs sammenkoblede hjerneområder i løpet av sykdommen, ser ut til å være avgjørende for utviklingen av demensEn tau PET-studie viste at jo mer alvorlig taupatologien er, desto mer uttalt er de kliniske symptomene hos pasientene.

Etiologi (årsaker)

Biografiske årsaker

Genetisk belastning-første-graders slektninger; det er imidlertid fortsatt påvirket av andre- og tredjegrads slektninger også

  • Genetisk risiko avhengig av genpolymorfier:
    • Gener / SNPs (single nucleotide polymorphism; English: single nucleotide polymorphism):
      • Gener: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
      • SNP: rs429358 i genet APOE
        • Allelkonstellasjon: CT (One ApoE4 allel) (3 ganger).
        • Allelkonstellasjon: CC (To ApoE4-alleler).
      • SNP: rs7412 i genet APOE
        • Allelkonstellasjon: CT (One ApoE2 allel).
        • Allelkonstellasjon: CC (To ApoE2-alleler)
      • SNP: rs11136000 i CLU gen.
        • Allelkonstellasjon: AG (0.84 ganger redusert risiko for Alzheimers sykdom i europeiske populasjoner).
        • Allelkonstellasjon: AA (0.84 ganger redusert risiko for Alzheimers sykdom i europeiske populasjoner).
      • SNP: rs10519262 i en intergenisk region.
        • Allelkonstellasjon: AG (1.9 ganger).
        • Allelkonstellasjon: AA (> 1.9 ganger)
      • SNP: rs5848 i genet GRN
        • Allelkonstellasjon: TT (1.36 ganger).
      • SNP: rs5963409 i genet OTC
        • Allelkonstellasjon: AG (1.19 ganger).
        • Allelkonstellasjon: AA (1.19 ganger)
      • SNP: rs3025786 i genet PSEN1
        • Allelkonstellasjon: CT (reduserer Alzheimers risiko lett hvis ApoE4 er til stede).
        • Allelkonstellasjon: CC (reduserer Alzheimers risiko litt når Apoe4 er til stede).
      • SNP: rs597668 i en intergenisk region.
        • Allelkonstellasjon: CT (1.18 ganger).
        • Allelkonstellasjon: CC (1.39 ganger)
      • SNP: rs744373 i en intergenisk region.
        • Allelkonstellasjon: CT (1.13 ganger).
        • Allelkonstellasjon: CC (1.28 ganger)
    • Genetisk sykdom
      • Tidlig eller sen Alzheimers sykdom: i genene PSEN1, PSEN2 og APP finnes totalt mer enn 100 SNPer, hvis risikoalleler gir mer enn 90% risiko for å utvikle Alzheimers sykdom med tidlig debut eller sen debut - i sammenheng med en autosomal dominerende arv.
  • Høyere alder hos moren ved fødselen (> 32 år).
  • Livsalder - økende alder (> 65 år; eksponentiell økning).
  • Lavt utdanningsnivå
  • Hormonelle faktorer
    • Østrogenmangel i hjernen
    • Multiparitet ("flerfødsler"): Kvinner med ≥ 5 barn var 68% mer sannsynlige for å utvikle sykdommen enn sammenligningsgruppen med færre barn (oddsforhold [OR] = 1.68, 95% konfidensintervall [KI] 1.04-2.72); kvinner som hadde mer enn en abort hadde omtrent halvparten av risikoen for kvinner som aldri hadde en abort (ELLER = 0.43, 95% KI 0.24-0.76 for 1 abort; ELLER 0.56, 95% KI 0.34-0.92 for ≥ 2 spontanaborter). KONKLUSJON: Moderat forhøyede østrogennivåer i første trimester av graviditet er innenfor det optimale området; deretter øker under graviditet opptil 40 ganger det normale maksimum.
  • Yrker - fotballspillere (profesjonelle fotballspillere: 5 ganger økt risiko på grunn av overskrifter for Alzheimers sykdom), rugbyspillere (Alzheimers sykdom, demens eller kronisk traumatisk encefalopati (CTE).

Atferdsmessige årsaker

  • Ernæring
    • Inntak av mettet eller trans-mettet fett (fettene finnes for eksempel i margarin).
    • Lavt forbruk av frukt, grønnsaker, fisk og omega-3-rike oljer fører til økt risiko for demens og Alzheimers sykdom, særlig hos ApoE-ε4 ikke-bærere.
    • Mangel på mikronæringsstoffer (vitale stoffer) - se Forebygging med mikronæringsstoffer.
  • Forbruk av sentralstimulerende midler
    • Alkohol - til og med lavt alkoholforbruk - kvinner <20 g og menn <35 g per dag - har en nevrodegenerativ effekt!
    • Tobakk (røyking); økt risiko på grunn av røyking, spesielt uttalt i ApoE-ε4 ikke-bærere.
  • Fysisk aktivitet
    • Lav eller mangel på fysisk aktivitet (har størst innvirkning på Alzheimers prevalens på 21%).
  • Psykososial situasjon
    • Psykososiale stressfaktorer som fører til kognitiv overbelastning.
  • Overvekt (BMI ≥ 25; fedme) (i middelalderen).

Sykdomsrelaterte årsaker

  • Apoplexy (hjerneslag)
  • Depresjon?
    • Depresjon er assosiert med dobbelt så stor risiko for å utvikle Alzheimers demens
    • Depresjon kan være et prodromalt symptom (symptom som indikerer sykdom) for Alzheimers sykdom snarere enn en årsak til det
  • Diabetes mellitus type 2 (insulin motstand).
  • HSV-1-infeksjon (herpes simplex virus) - dobler risikoen for Alzheimers sykdom.
  • Hypertensjon (høyt blodtrykk)
  • Hypotyreose (hypotyreose)
  • Metabolsk syndrom

Laboratoriediagnoser - laboratorieparametere som regnes som uavhengige risikofaktorer.

  • ApoE-ε4 allel på kromosom 19 - omtrent ti til tolv ganger økt risiko for demens blant individer med to alleler for apolipoprotein E4 (ApoE4).
  • hyperkolesterolemi: LDL kolesterol høyde.
    • Potensielle studier viser at høye serumkolesterolnivåer i middelalderen og ApoE4 sammen øker risikoen for Alzheimers sykdom
    • Genrelatert forhøyet kolesterolnivåer ser ut til å bidra betydelig til tidlig autosomal dominant Alzheimers sykdom (EOAD); i tillegg til ApoE-gener, er gen koding av apolipoprotein B (ApoB) ser ut til å være relevant. Merk: ApoB er en viktig komponent i LDL kolesterol.
  • Hyperhomocysteinemi

Medisinering

  • Benzodiazepiner - er assosiert med en 51% økt frekvens av Alzheimers sykdom når det foreskrives til> 91 daglige doser. I en kohortestudie på over 4700 deltakere ble bruk av medisiner i de 10 årene før studieangivelse pålitelig bestemt fra reseptdata, og deltakernes kognitive ytelsen ble vurdert hvert annet år. Studiedeltakere var i gjennomsnitt 2 år gamle ved baseline. Studieutformingen antyder at demens driver bruk av benzodiazepin, snarere enn omvendt.
  • Diuretika, antiepileptika eller ACE-hemmere - disse kan føre til medikamentindusert hyponatremi (natriummangel), noe som resulterer i sekundær demens
  • Hormonablativ terapi (HAT; synonymer: Hormonablasjon; Engelsk androgen deprivasjonsterapi, ADT; hormonbehandling som holder tilbake det mannlige kjønnshormonet testosteron); multivariat analyse: risikoen økte med 66%.
  • Protonpumpehemmere (PPI, syreblokkere) hos eldre pasienter.

Miljøeksponering - rus (forgiftninger).

  • Aluminium? ; kontra
  • Luftforurensende stoffer: partikler (PM2.5) - 13% økt sykdomsrisiko per 5 µg / m3 økning i partikler ved opphold (fareforhold 1.13; 1.12 til 1.14); foreningen var dose-avhengig opp til PM2.5 konsentrasjon på 16 ug / m3.
  • Kobber.
  • Mangan