Hva er en kromosomavvik?
Den strukturelle kromosomale aberrasjonen tilsvarer i utgangspunktet definisjonen av kromosomal mutasjon (se ovenfor). Hvis mengden genetisk materiale forblir den samme og bare fordeles annerledes, kalles dette en balansert aberrasjon. Dette gjøres ofte ved translokasjon, dvs. overføring av et kromosomsegment til et annet kromosom.
Hvis dette er en utveksling mellom to kromosomer, det kalles gjensidig translokasjon. Siden bare omtrent 2% av genomet er nødvendig for å produsere proteiner, er sannsynligheten for at et slikt gen er lokalisert ved brytpunktet og dermed mister sin funksjon eller er svekket i det veldig lavt. Derfor går en slik balansert avvik ofte ubemerket og overføres i flere generasjoner.
Dette kan imidlertid føre til en fordeling av kromosomer under utviklingen av kimcellene, noe som kan resultere i ufruktbarhet, spontan abort eller til og med avkom med en ubalansert avvik. En ubalansert aberrasjon kan også forekomme spontant, altså uten familiehistorie. Sannsynligheten for at et barn med ubalansert aberrasjon blir født i live avhenger sterkt av kromosomer påvirket og varierer mellom 0 og 60%.
Dette resulterer i tap (= sletting) eller dobling (= duplisering) av et kromosomsegment. I denne sammenhengen snakker man også om delvise mono- og trisomier. I noen tilfeller forekommer disse sammen i to forskjellige regioner, hvorved delvis monosomi vanligvis er mer avgjørende for forekomsten av kliniske symptomer.
Fremtredende eksempler på en sletting er katteskriksyndromet og ulv hjorthorn syndrom. Man snakker om en mikrosletting hvis endringen ikke lenger kan oppdages med lysmikroskopet, dvs. hvis det er tap av ett eller få gener. Dette fenomenet anses å være årsaken til Prader-Willi syndrom og Angelman syndrom og er sterkt relatert til utviklingen av retionoblastom.
Et spesielt tilfelle er Robertson-translokasjonen: Her forenes to akrosentriske kromosomer (13, 14, 15, 21, 22) ved sentromeren og danner et enkelt kromosom etter tap av korte armer (se struktur). Selv om dette resulterer i redusert antall kromosomer, kalles det en balansert aberrasjon, fordi tapet av korte armer kan kompenseres godt med disse kromosomene. Også her er effekten ofte bare merkbar i de påfølgende generasjonene, da det er svært stor sannsynlighet for spontanaborter eller levende barn med trisomi.
Hvis det er to brudd i ett kromosom, er det mulig at mellomsegmentet settes inn i kromosomet rotert 180 °. Denne prosessen, kjent som inversjon, er bare ubalansert hvis bruddet er innenfor et aktivt gen (2% av det totale genetiske materialet). Avhengig av om sentromeren ligger innenfor eller utenfor det inverterte segmentet, er det en peri- eller parasentrisk inversjon.
Disse endringene kan også bidra til ujevn fordeling av genetisk materiale til kimcellene. Parasentrisk inversjon, der sentromeren ikke er i det inverterte segmentet, kan også resultere i kimceller med to eller ingen sentromer. Som et resultat går det tilsvarende kromosomet tapt under de aller første celledelingene, noe som nesten helt sikkert fører til abort.
Innsetting refererer til innsetting av et kromosomfragment på et annet sted. Også her blir avkommet først og fremst påvirket på en lignende måte. Et ringkromosom kan forekomme spesielt etter at endestykker er slettet.
Type og størrelse på sekvensene er avgjørende for alvorlighetsgraden av symptomene. I tillegg kan dette føre til maldistribusjon og dermed til mosaiktyper i kroppens celler. Hvis metafasekromosomet skilles feil under celledeling, kan det oppstå isokromosomer.
Dette er to nøyaktig identiske kromosomer som bare består av lange eller bare av korte armer. I tilfelle av X-kromosomet kan dette manifestere seg som en Ulrich Turnersyndrom (monosomi X). Trisomy 21, bedre kjent som Down syndrom, er trolig den vanligste numeriske kromosomavviket blant levendefødte, med det mannlige kjønn som påvirkes litt oftere (1.3: 1).
Sannsynligheten for forekomst av trisomi 21 avhenger av forskjellige demografiske faktorer, som gjennomsnittsalderen for mødre ved fødselen, og varierer litt fra region til region. Trisomi 21 forekommer i 95% av tilfellene som et resultat av en delingsfeil i meiose (kimcelledeling), nemlig ikke-adskillelse, dvs. unnlatelse av å skille søsterkromatidene. Disse er kjent som gratis trisomier og produseres i 90% av tilfellene hos mødre, 5% i faderen og ytterligere 5% i det embryonale genomet.
Ytterligere 3% er forårsaket av ubalanserte translokasjoner enten på kromosom 14 eller som en 21; 21 translokasjon, noe som resulterer i et normalt og et dobbelt kromosom 21. De resterende 2% er mosaiktyper der trisomien ikke ble dannet i kimceller og derfor ikke påvirker alle kroppens celler. Mosaiktyper er ofte så milde at de kan forbli helt uoppdaget i lang tid.
I alle fall bør det utføres en kromosomal undersøkelse for å skille symptomatisk identisk fri trisomi fra den muligens arvelige translokasjonstrisomi. En familieanamnese fra tidligere generasjoner kan deretter utføres. Trisomi 13 eller syndrom har en frekvens på 1: 5000 og er mye sjeldnere enn Down syndrom.
Årsakene (gratis trisomier, translokasjoner og mosaiktyper) og deres prosentvise fordeling er imidlertid stort sett identiske. Teoretisk sett kan nesten alle tilfeller diagnostiseres prenatalt av ultralyd eller PAPP-A-test. Men siden PAPP-A-testen ikke nødvendigvis er en rutinemessig undersøkelse, blir omtrent 80% av tilfellene i Sentral-Europa diagnostisert før fødselen.
Allerede i ultralyd, en veksthemming, en bilateral kløft leppe og gane og uvanlig små øyne (mikroftalmi) kan oppdages. I tillegg misdannelser av brain og ansikt av varierende alvorlighetsgrad er vanligvis til stede (holoprosencephaly). Mens det i lobarformen er separasjonen av hjernehalvkulene nesten fullført, og laterale ventrikler opprettes, er det bare i den bakre delen av hjerne er atskilt og sideventriklene mangler.
I den mest alvorlige formen, alobarisk form, er det ikke noe å skille mellom hjernehalvdelene. Spedbarn med semi- eller alobar form dør vanligvis umiddelbart etter fødselen. Etter en måned er dødeligheten omtrent 50% av levendefødte.
Ved fylte 5 år øker dødeligheten til 90% for trisomi 13. På grunn av misdannelser i hjerne, i de fleste tilfeller forblir pasienter sengeliggende og kan ikke snakke resten av livet, og det er derfor de er avhengige av fullstendig omsorg. I tillegg kan omfattende fysiske manifestasjoner av Trismoie 13 også forekomme.
I utgangspunktet er trisomi 16 den vanligste trisomi (ca 32% av alle trisomier), men levende barn med trisomi 16 er svært sjeldne. Generelt forekommer levende fødsler bare med delvis trisomier eller mosaikktyper. Av denne grunn, blant trisomier, er det hyppigst ansvarlig for dødfødsler: 32 av 100 spontanaborter på grunn av kromosomavvik skyldes denne trisomiformen.
Derfor er hovedsakelig prenatalt, dvs. prenatal, detekterbare funksjoner blitt dokumentert. Verdt å nevne her er forskjellige hjerte mangler, redusert vekst, en enkelt navlestreng arterien (ellers dobbelt) og økt nuklegjennomsiktighet, noe som forklares med væskeansamling på grunn av det ennå ikke fullt utviklede lymfesystemet og den økte elastisiteten i huden i dette området. I tillegg er den fysiologiske navlebrokk, dvs. den midlertidige forskyvningen av en stor del av tarmen gjennom navlen til utsiden, går ofte ikke tilbake ordentlig, som kalles omphalocele eller navlestreng brokk.
En bøyningskontraktur med kryssede fingre kan også ofte oppdages av ultralyd. Hos noen få fødsler er en generalisert muskelhypotoni, dvs. en generell muskelsvakhet, iøynefallende. Dette fører til en svakhet i drikking og kan bety at spedbarnet må mates kunstig.
De fire-finger Furen, som er så karakteristisk for trisomier, forekommer også ofte. Også her er frekvensen av trisomi-forekomst direkte relatert til mors alder. Edwards syndrom, trisomi 18, forekommer med en frekvens på 1: 3000.
Prenatal diagnose ligner på syndrom: Også her ville de samme undersøkelsene gjøre det mulig å finne alle de berørte individene før fødselen. Årsakene og fordelingen av dem kan sammenlignes med andre trisomier (se trisomi 21). I tillegg forekommer delvis trisomier i trisomi 18, som, i likhet med mosaiktypene, fører til betydelig mildere kliniske kurs.
Den tilhørende dysmorfi er også ekstremt karakteristisk ved Edwards syndrom: Pasienter har allerede en sterkt redusert kroppsvekt ved fødselen med 2 kg (normal: 2.8-4.2 kg), en tilbaketrekkende bred panne, en generelt underutviklet nedre halvdel av ansiktet med en liten munn åpning, smal øyelokk sprekker og bakover roterte ører med endret form (faunal øre). I tillegg er baksiden av hode, som er uvanlig sterkt utviklet for en nyfødt, er iøynefallende. De ribbe er uvanlig smale og skjøre.
Nyfødte har også en permanent spenning (tonus) i hele muskulaturen, som imidlertid trekker seg tilbake hos de overlevende etter de første ukene. Også karakteristisk er kryssing av andre og femte fingre over 2. og 5. når fingrene alle er påvirket, mens føttene er uvanlig lange (forløpt), har en spesielt uttalt hæl, atrofi tåneglene og en tilbakeslag stortå. Alvorlige misdannelser i organene er vanlige og forekommer vanligvis i kombinasjon: Hjerte og nyre defekter, malfolding (malrotering) i tarmen, vedheft av bukhinnen (mesenterium kommune), en lukking av spiserøret (øsofageal atresi) og mange andre.
På grunn av disse misdannelsene er dødeligheten omtrent 50% i løpet av de første 4 dagene, bare ca. 5-10% vil leve lenger enn ett år. Overlevelse til voksen alder er det absolutte unntaket. Uansett er en intelligensreduksjon veldig uttalt og kan ikke snakke, er sengeliggende og inkontinent, altså helt avhengig av hjelp utenfor.
- Trisomi 18 (Edwards syndrom)
- Trisomi 18 hos ufødte
Trisomi X er den mest iøynefallende formen for numerisk kromosomavvik, utseendet til de berørte personene, som logisk sett er alle kvinner, skiller seg ikke sterkt fra andre kvinner. Noen av dem er iøynefallende fordi de er spesielt høye og har noe “fyldige” ansiktsegenskaper. Mental utvikling kan også i stor grad være normal, alt fra borderline normal til mild mental retardasjon.
Imidlertid er dette intelligensunderskuddet noe mer alvorlig enn i de andre trisomiene i kjønnskromosomene (XXY og XYY). Med en frekvens på 1: 1000 er det faktisk ikke så sjelden. Men siden trisomi vanligvis ikke ledsages av klinisk signifikante symptomer, vil sannsynligvis en stor andel kvinner med sykdommen aldri bli diagnostisert i løpet av livet.
Bærere blir vanligvis oppdaget ved en tilfeldighet under en familieavklaring eller prenatal diagnose. Fertiliteten kan reduseres noe, og frekvensen av kromosomavvik i kjønn i den påfølgende generasjonen kan økes noe, slik at genetisk rådgivning anbefales hvis du ønsker å få barn. Som med de andre trisomiene, er trisomi X oftest forårsaket som en fri trisomi, dvs. av mangel på splittelse (søvnkromatidene).
Også her skjer det vanligvis under modningen av mors eggceller, hvor sannsynligheten øker med alderen. Fragile X-syndrom eller Martin Bells syndrom er mer vanlig hos menn, ettersom de bare har ett X-kromosom og derfor er mer påvirket av endringen. Blant de mannlige levendefødsler i et år forekommer den med frekvensen 1: 1250 og er derfor den hyppigste formen for uspesifikk mental retardasjon, dvs. av alle psykiske funksjonshemninger som ikke kan beskrives av et spesifikt syndrom med typiske tegn.
Fragile X syndrom kan også forekomme hos jenter, vanligvis i en noe svakere form, noe som skyldes utilsiktet inaktivering av en av X-kromosomene. Jo høyere andel av det frakoblede sunne X-kromosomet, desto alvorligere er symptomene. For det meste er imidlertid kvinner bærere av premutasjonen, noe som ennå ikke gir kliniske symptomer, men som øker sannsynligheten for full mutasjon hos sine sønner.
I svært sjeldne tilfeller kan menn også være bærere av premutasjonen, som de deretter kan overføre utelukkende til døtre, som vanligvis også er klinisk sunne (Sherman paradox). Syndromet utløses av et ekstremt økt antall CGG-tripletter (en viss basesekvens) i FMR-genet (skjør-sted-mental-retardasjon). I stedet for 10-50 eksemplarer inneholder premutasjonen 50-200 eksemplarer, og 200-2000 eksemplarer når den er fullt utviklet.
Under lysmikroskopet virker dette som en brudd i den lange armen, som ga syndromet navnet. Dette fører til at det berørte genet slås av, noe som igjen forårsaker symptomatologien. Berørte personer viser en redusert utvikling av tale og bevegelse og kan vise atferdsavvik som kan gå i retning av hyperaktivitet, men også autisme.
Rent ytre abnormiteter (dysmorfe tegn) er et langt ansikt med fremtredende hake og utstående ører. Med puberteten, sterkt forstørret testiklene (makroorchidia) og en grovhet i ansiktsegenskapene forekommer ofte. Blant kvinnelige bærere av premutasjonen er det en liten opphopning av psykologiske abnormiteter og en spesielt tidlig menopause.
