Malignt melanom: Medikamentell behandling

Terapeutiske mål

  • Forbedring av prognosen
  • Palliativ

Anbefalinger for terapi [S3 retningslinje]

  • Første linje terapi: eksisjon i toto (kirurgisk fjerning av svulsten i sin helhet, dvs. opprettholdelse av sikker avstand).
  • Terapi for lokoregional metastase (trinn III) [S3 retningslinje].
    • Satellitt og i transitt metastaser (regionale svulstmetastaser dannet i en avstand på mer enn 2 cm fra primær svulst og lokalisert i de drenerende lymfekanalene): hvis det er mulighet for R0-reseksjon (ingen gjenværende svulst) → kirurgisk behandling av satellitt- og transittmetastaser.
    • lymfe node metastaser: Angrep av vaktpostlymfeknute med maksimal metastasediameter på 0.1 mm boks, fra 1.0 mm bør tilbys lymfe node disseksjon Merk:melanom-spesifikk overlevelse forblir upåvirket (si. u. “Kirurgisk terapi").
  • Trinn II (IIA, IIB, IIC): adjuvans systemisk terapi.
  • Stage III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): medisiner som tidligere ble brukt med hell i trinn IV har nå fått godkjenning for adjuvanssituasjonen i trinn III (som adjuvans / supplerende eller støttende systemterapi):
    • Pasienter i AJCC 2017 tumor stadium III AD bør tilbys adjuverende behandling med et anti-PD1 antistoff.
    • Pasienter i AJCC 2017 tumor stadium III AD med en BRAF V600E- eller V600K-mutasjon bør tilbys adjuverende behandling med en BRAF- og MEK-hemmer.
      • Dabrafenib + trametinib
      • Nivolumab
      • Pembrolizumab
  • Trinn IV (fjernt metastaser til stede): kirurgi, strålebehandling (radiatio), adjuvans nivolumab, kjemoterapi, kombinert kjemoimmunterapi og “Targeted Therapy”.
    • Pasienter med AJCC 2017 stadium IV-svulst (NED) bør tilbys adjuverende behandling med et anti-PD1-antistoff.
    • For BRAF V600-mutasjon, behandling med en BRAF-hemmer i kombinasjon med en MEK-hemmer- eller kontrollpunktinhibitorterapi (PD-1 monoterapi eller PD1 + CTLA-4 antistoffbehandling) bør leveres. Foreløpig er ingen data tilgjengelig om den beste sekvensielle behandlingen av BRAF / MEK-hemmere og kontrollpunkthemmere.
    • I c-KIT-hemmersensitiv c-KIT-mutasjon er en c-KIT-kinaseinhibitor4 et alternativ for målrettet behandling etter mislykket immunterapi med kontrollpunkthemmere.
    • In melanom pasienter med uretable metastaser (dattersvulster som ikke kan fjernes kirurgisk), bør muligheten for immunterapi med kontrollpunkthemmere vurderes. I denne sammenheng PD-1 antistoffer eller deres kombinasjon med ipilimumab er overlegen monoterapi med ipilimumab når det gjelder progresjonsfri overlevelse (overlevelse uten sykdomsprogresjon). I tillegg PD-1 antistoffer i monoterapi er overlegne ipilimumab i total overlevelse.
      • Fullstendig remisjon forekommer i omtrent tre av fire melanom pasienter på PD-1-hemmerterapi, noe som betyr at de forblir fri for tilbakefall etter 3 år, dvs. pasienten har slått kreft med stor sannsynlighet. Når tilbakefall (gjentakelse av sykdom) oppstod, var frekvensen for fullstendig remisjon omtrent fire ganger lavere enn ved første forsøk på behandling.
    • Hvis overlegne terapeutiske regimer (BRAF / MEK-hemmere eller PD-1 antistoffer) er ikke et alternativ, monokjemoterapi med dakarbazin kan tilbys som en etablert systemterapi til melanompasienter med uretable metastaser.
  • Inoperabilitet: systemterapi med (se nedenfor):
    • Nivolumab
    • Pembrolizumab
    • Ipilimumab
    • Dabrafenib + trametinib
    • Encorafenib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • Vemurafenib + kobimetinib
    • (T-VEC) *

* Intratumoral (i svulsten ") injeksjon kan indusere en sekundær systemisk effekt. Cytostatiske midler administreres i ondartet melanom for følgende indikasjoner:

  • Inoperable tilbakevendende svulster (gjentakelse av svulsten).
  • Inoperable regionale metastaser (dattersvulster).
  • Fjernmetastaser

Følgende regimer brukes i avansert ondartet melanom:

  • BHD-regime med BCNU, hydroksyurea og DTIC.
  • FET regime med bleomycin, vinkristin, CCNU, DTIC
  • DVP-diett med DTIC, vindesine og cisplatin.
  • CarboTax diett med karboplatin og paclitaxel.
  • GemTreo-diett med gemcitabin og treosulfan

Videre brukes følgende: dacarbazine, temozolomid (TMZ), fotemustine.

Pasienter med avansert ondartet melanom (trinn IV) drar nytte av førstelinjebehandling med målterapi (se nedenfor) eller immunterapi sammenlignet med kjemoterapi (se ovenfor). Det var signifikant bedre totaloverlevelse med BRAF / MEK eller kontrollpunkthemmere (31% høyere overlevelse.). Ingen detaljert informasjon om aktive ingredienser og doser er gitt her, da terapiregimer kontinuerlig blir modifisert. Andre terapeutiske tilnærminger (“målrettet terapi”).

  • BRaf-hemmere, CTLA-4 antistoffer:
    • Vemurafenib (selektiv hemmer av onkogenet B-Raf, en serin / treoninkinase) - stoffet forstyrrer signalveiene til melanomer. Halvparten av alle melanomer har en mutasjon i BRAF gen. Dette slår på en signalvei som får cellen til å dele seg ukontrollert. “Vemurafenib målretter mot denne mutasjonen og slår av signalveien [aktiv ingrediens godkjent i EU siden februar 2012]. Dabrafenib er et annet middel tilgjengelig Advarsel om vemurafenib:
      • Kan fremme utbruddet av kronisk lymfocytisk leukemi (CLL).
      • Tilfeller av alvorlig stråleskade hos pasienter som fikk strålebehandling før, under eller umiddelbart etter behandling med vemurafenib
    • Dabrafenib (BRAF-kinasehemmere; hos pasienter der en spesifikk genetisk endring (B-RAF-mutasjon) er tilstede i melanomcellen) - Indikasjon: ikke-resekterbart eller metastatisk melanom.
    • Ipilimumab (blokkerer proteinet CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocyttantigen-4), som nedregulerer T-celleaktivitet) - Indikasjon: avansert (ikke resekserbar eller metastatisk) melanom.
    • MAPK pathway inhibitor trametinib brukes i avansert eller metastatisk melanom med BRAF V600-mutasjon som monoterapi eller i kombinasjon med dabrafenib.
    • Cobimetinib (kinasehemmer fra MEK-hemmergruppen) er godkjent siden november 2015 i kombinasjon med vemurafenib for behandling av avanserte ondartet melanomhos voksne med metastatisk eller inoperabelt melanom med en BRAF V600-mutasjon. Red-letter: Bevis på store blødningshendelser (inkludert intrakraniell og gastrointestinal blødning) og økt kreatin fosfokinase (CPK) nivåer og rabdomyolyse med behandling med cobimetinib.
  • PD-1 immunkontrollhemmere (anti-PD-1-terapi):
    • Nivolumab - Indikasjoner:
      • Voksne pasienter med avansert (ikke-resekterbar eller metastatisk) melanom uavhengig av BRAF-mutasjonsstatus. Ikke-forbehandlede pasienter med en BRAF V600 villtypesvulst har betydelig ekstra fordel når de behandles med nivolumab.
      • Adjuverende behandling av melanom med lymfe node involvering eller metastase etter fullstendig reseksjon hos voksne.
    • Bivirkninger: Trøtthet (24.8%), kløe (17%), diaré (13%), eksantem (13%), kvalme (12%).
    • Pembrolizumab - pasienter eldre enn 60 år reagerer bedre enn yngre - indikasjoner:
      • For behandling av avanserte, ikke-resekterbare eller allerede metastatiske ondartet melanom.
      • For monoterapi for adjuverende behandling av melanom i tumorstadium III med lymfeknuteinvolvering etter fullstendig reseksjon hos voksne.
      • Som en klinisk markør for suksess med terapi har hittil bare etablert vitiligo / hvit flekk sykdom (muligens i kombinasjon med leukotrichia / bleking av hår i ansiktet, hode og kropp).
  • Kombinasjonen av PD-1 (“programmed cell death 1 protein”) antistoffbehandling med CTLA4 (“cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4”) -hemmer har ipilimumab vist seg å være overlegen når det gjelder progresjonsfri overlevelse.
  • Se også under “Videre terapi.

Bivirkninger av BRAF-hemming: artralgi (leddsmerter), alopecia (håravfall), eksantem (utslett), tretthet (tretthet), foto, kvalme og kløe; papillomer og plateepitelkarsinomer.

Andre indikasjoner

  • 25-måneders administrering av interferon α-2b (IFN) er bedre enn bare 13-måneders administrering ved høyere doser hos pasienter med kutan melanom (spesielt ulcerert melanom)
  • Melanompasienter (trinn 4) med hjerne metastaser: Pasienter som mottok kontrollpunktblokkering immunterapi overlevde i gjennomsnitt mer enn dobbelt så lenge som de som ikke fikk immunterapi (12.4 versus 5.2 måneder); også bedre var deres 5-års overlevelsesrate, 28.1% mot 11.1% hos de uten immunterapi.
  • Kombinert behandling med kontrollhemmere nivolumab og ipilimumab er også effektivt mot hjerne metastaser hos pasienter med ondartet melanom. Nivolumab binder seg til PD-1-reseptoren, og ipilimumab binder seg til proteinet CTLA-4; således forhindrer begge tumorceller i å unnslippe T-celleangrep. Behandlingen ble opprinnelig gitt opptil 4 sykluser med nivolumab og ipilimumab i kombinasjon, og deretter fortsatte behandlingen med nivolumab til tumorprogresjonen gjentok.Resultater: Etter 6 måneder, 64% og etter 9 måneder var 60% av pasientene uten tilbakefall. Overlevelsesraten var henholdsvis 92 og 83%, og forfatterne estimerte at 1-års overlevelse kunne være så høy som 82%. Ved publiseringstidspunktet var median oppfølgingstid 14 måneder.
  • Institutt for kvalitet og effektivitet i Helse Pleie (IQWiG): dabrafenib og trametinib er assosiert med lengre overlevelse og færre eller senere tilbakefall.Dabrafenib pluss trametinib er godkjent for adjuverende behandling av voksne med stadium III melanom med BRAF V600-mutasjon etter fullstendig reseksjon, kirurgisk fjerning av sykt vev.
  • KEYNOTE-001: De 5-årige dataene bekrefter den langsiktige antitumoraktiviteten og toleransen til pembrolizumab i avansert melanom. I den totale befolkningen hadde 16% oppnådd en fullstendig respons og 24% en delvis respons; behandlingsnaive pasienter oppnådde fullstendig respons i 25% av tilfellene og en delvis respons hos 27%. Hos henholdsvis 89 og 92% av pasientene med fullstendig respons pågår det fortsatt på evalueringstidspunktet.