Kronisk lymfocytisk leukemi: Medikamentell behandling

Terapeutisk mål

Forlengelse av overlevelse

Anbefalinger for terapi

  • Kjemoterapi (se nedenfor) er palliativ (palliativ terapi), derfor så sent ("se og vent" -strategi) og så skånsom som mulig (behandlingsvarighet: over mange år): høyt lymfocyttall er ikke i seg selv en indikasjon for terapi! Start av behandlingen: uttalte tegn på forskyvning av benmarg eller sykdomsrelaterte symptomer som B-symptomatologi (se “Symptomer - Klager” nedenfor) eller utmattelse (tretthet eller utmattelse):
    • Raskt økende benmargsinsuffisiens
    • Kortikoidrefraktær autoimmun hemolytisk anemi (anemi) eller autoimmun trombocytopeni (reduksjon i blodplater (blodpropp) på grunn av autoantistoffer)
    • Progressiv lymfocytose (> 50% økning innen 2 måneder, lymfocyttdoblingstid kortere enn 6 måneder fra lymfocyttall> 30 G / l)
    • lymfe utvidelse av noder> 10 cm eller rask progresjon (progresjon av sykdommen).
    • Symptomatisk eller progressiv splenomegali (splenomegali;> 6 cm som strekker seg under kystbuen).

    Merknad:

    • Hvis moderat, men stabilt trombocytopeni or anemi er til stede, er det mulig å vente med å starte terapi selv på Binet C-scenen.
    • Ved ulmende CLL (lav aktivitet, lymfocyttall <30,000 / ul, lymfocyttdoblingstid> 12 måneder) er forventet levetid omtrent normal, dvs. terapi er ikke angitt.
  • Første linje terapi: med mindre det er en kontraindikasjon til antistoffbehandling, kjemoimmunterapi (kombinasjon av kjemoterapi med anti-CD20 antistoffer) er å foretrekke fremfor kjemoterapi alene.
    • Pasienter uten 17p-sletting / TP53-mutasjon bør få kjemoimmunterapi basert på administrering av et CD20-antistoff:
    • Høyrisikopasienter med 17p-delesjon / TP53-mutasjon: behandling i forbindelse med en klinisk studie; hvis ikke mulig → førstelinjebruton tyrosinkinase (BTK) -hemmer ibrutinib Ibrutinib oppnådde bedre resultater enn en standard for pleie av bendamustin og rituximab i en fase 3-studie: Samlet overlevelsesrate mellom behandlingene var ikke forskjellig; 2-års overlevelsesrate var 95% i bendamustin pluss rituximab-gruppen, 90% i ibrutinib-gruppen og 94% i ibrutinib pluss rituximab-gruppen
  • Andrelinjeterapi
    • Høyrisikopasienter med 17p-sletting: behandling med ibrutinib eller idelalisib-basert kombinasjonsbehandling (med henholdsvis rituximab eller ofatumumab) eller med venetoklax (gjelder uavhengig av om 17p-sletting og / eller TP53-mutasjon oppdages etter tidlig eller etter sent sykdomsutfall)
    • Tidlig sykdoms tilbakefall uten 17p sletting: tidlig sykdom tilbakefall eller ildfast sykdom uten 17p sletting / TP53 mutasjon → behandling med ibrutinib eller behandling med idelalisib-basert kombinasjonsbehandling (med henholdsvis rituximab eller ofatumumab)
    • Sen tilbakefall (> 2 år etter avsluttet kjemoimmunterapi) uten 17p-sletting: enten gjentatt primærbehandling eller behandling av nye midler, for eksempel en kinasehemmer
  • Indikasjoner for cellegift inkluderer tilstedeværelsen av et av følgende kriterier i tillegg til Binet trinn C:
    • Forekomst eller forverring av anemi (anemi) / trombocytopeni (blodplatemangel).
    • Massiv (> 6 cm under costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali (utvidelse av milten)
    • Massiv (> 10 cm i diameter), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati (hevelse i lymfe noder).
    • Progressiv leukocytose (lymfocytt doblingstid <6 måneder eller 50% økning i 2 måneder fra 30,000 lymfocytter / ul)
    • Autoimmun cytopeni ildfast til standardterapi.
    • B-symptomer (uønsket vekttap > 10% på 6 måneder, feber av ukjent årsak lenger enn 2 uker, nattesvette lenger enn 1 måned, alvorlig fatique / plage form av tretthet).
  • Bruk om nødvendig monoklonalt antistoffer (f.eks. B. Alemtuzumab) i B-celletype CLL (B-CLL), hos pasienter for hvem kjemoterapi er ikke et alternativ eller som ikke responderer tilstrekkelig på cellegift.
  • Tilbakefallsterapi / progresjon (progresjon av sykdommen).
    • Valg av terapi er basert på timingen og tilstedeværelsen av en del17p / TP53-mutasjon på tidspunktet for tilbakefall
      • Hvis det ikke er noen del17p / TP53 på det tidspunktet: Gjenta primærbehandling mulig hvis forekomst mer enn to år etter avsluttet kjemoimmunterapi eller mer enn ett år etter avsluttet kjemoterapi.
    • Under en kinasehemmer (som f.eks ibrutinib or idelalisib) i tilbakefallssituasjonen: terapi med BCL-2-hemmeren venetoklaks.
  • Om nødvendig hos unge pasienter med god generell tilstand: høy-dose terapi etterfulgt av allogen stamcelletransplantasjon.
  • Wg. dårlig immunforsvar er ofte en antibiose (antibiotikabehandling) nødvendig, om nødvendig også tilførsel av immunoglobuliner.
  • Se også under "Videre terapi" (stamcelletransplantasjon).

Aktive stoffer (hovedindikasjon)

Cytostatika

Kjemoterapi for CLL kan gis med følgende midler:

Monoklonale antistoffer

Merknad:

  • Før du starter behandling med ibrutinib, bør pasienter screenes for HBV-infeksjon.
  • Hvis serologi er positiv, a leveren sykdomsekspert bør konsulteres før du starter behandlingen.
  • Pasienter med positive hepatitt B serologi som krever ibrutinib bør overvåkes / behandles i henhold til medisinske standarder for å forhindre HBV-reaktivering.

Ytterligere notater

  • B-celle type CLL (B-CLL), hos pasienter der cellegift ikke er et alternativ eller som ikke responderer tilstrekkelig på cellegift: Alemtuzumab (monoklonalt antistoff) for TP53-mangel, i kombinasjon med kortison.
  • For pasienter som er ildfaste til fludarabin og alemtuzumab, ofatumumab* er godkjent for førstelinjebehandling i kombinasjon med klorambucil or bendamustin av pasienter som ikke er egnet for fludarabinbasert behandling.
    • Obinutuzumab (monoklonalt antistoff rettet mot CD20) - sammenlignet med cellegift alene, ble tid til sykdomsprogresjon mer enn doblet; kombinasjon av obinutuzumab med klorambucil er mer effektiv enn klorambucil alene
  • Venetoclax: oral BCL-2-hemmer for å gjenopprette naturlige apoptoseprosesser i endrede CLL-celler. Dette forhindres av overekspresjon av BCL-2. Inhibering av apoptose (programmert celledød) og dysregulering av spredning er sentrale elementer i patogenesen (sykdomsutvikling) av kronisk lymfocytisk leukemiIndikasjoner: Pasienter med tilbakefall eller ildfast CLL med bevis på 17p-sletting eller TP53-mutasjon.
    • Førstelinjeterapi: pasienter med 17p-sletting / TP53-mutasjon som ikke er kvalifisert for behandling med en B-celle reseptor (BCR) hemmer
    • Andrelinjebehandling: pasienter med 17p-delesjon / TP53-mutasjon etter svikt av en BCR-hemmer.
    • Tredjelinjebehandling: pasienter uten 17p-sletting / TP53-mutasjon etter svikt med kjemoimmunterapi og behandling med en BCR-hemmer.
  • I en fase II-studie, ibrutinib og venetoklaks i kombinasjon ofte oppnådd fullstendige remisjoner (midlertidig eller permanent remisjon av sykdomssymptomer) assosiert med eliminering av tumorceller fra beinmarg; etter 12 måneder var andelen pasienter i fullstendig remisjon 88%; hos 61% av disse pasientene viste flowcytometri heller ikke mer leukemi celler i beinmargen.
  • Noen ildfaste pasienter med CLL av B-celletypen (B-celle ALL) får fremdeles hjelp av immunterapi med sin egen genetisk modifiserte T lymfocytter (CAR T-celleterapi * *; “CAR” = “Chimeric Antigen Receptor”): median PFS (Engl. Progresjonsfri overlevelse; progresjonsfri overlevelse) var 12.3 måneder hos pasienter med fullstendig / delvis remisjon, median totaloverlevelse var 12.4 måneder (sammenligning: ibrutinib: median 3 måneder).

* Ofatumumab har siden mottatt utvidelse av godkjenning for ikke-forbehandlet kronisk lymfocytisk leukemi* * CAR-T-cellebehandling (“kimære antigenreseptor T-celler”): pasientens egne T-celler er utstyrt med kimære antigenreseptorer (“kimær antigenreseptor”, CAR) utenfor kroppen (ex vivo) på genetisk nivå, dermed spesifikt målretting mot kreft. Disse cellene blir deretter infusert i kroppen. De binder seg deretter til de aktuelle svulstegenskapene på lymfom celler, noe som fører til en vedvarende immunrespons gjennom frigjøring av kjemokiner, cytokiner og lytisk molekyler. Bivirkninger: Utslipp av de tidligere nevnte endogene messenger-stoffene (cytokinstorm) kan føre til høye nivåer feber og livstruende organskader; andre mulige bivirkninger inkluderer tumorlysesyndrom (TLS; livstruende metabolsk avsporing som kan oppstå når et stort antall tumorceller plutselig blir ødelagt) og nevrotoksisitet (egenskapen til et stoff som har en skadelig effekt på nervevevet). Allogen blodstamcelletransplantasjon

For høyrisikopasienter, allogene blod stamcelletransplantasjon bør også diskuteres. Akutt autoimmun hemolytisk anemi eller autoimmun trombocytopeni (AITP).