Plasmocytoma: Medikamentell terapi

Terapeutisk mål

Oppnåelse av remisjon (remisjon av sykdomssymptomer).

Anbefalinger for terapi

SLiM-CRAB-kriterier for myelomatose som krever terapi.

Behandlingskrav oppstår formelt når noen av følgende SLiM-CRAB-kriterier er oppfylt:

Myelom-definerende biomarkører (SLiM-kriterier).
  • Klonal plasmacelleinfiltrasjon i benmargen ≥ 60% (engelsk ”seksti prosent”)
  • Forholdet til frie lette kjeder (involverte / ikke-involverte lette kjeder) ≥ 100 (engl. ”Lett kjede”).
  • På MR ≥ 2 fokale lesjoner (minst 5 mm i diameter).
Organskader (CRAB-kriterier).
  • C: Hyperkalsemi: serum kalsium > 0.25 mmol / l (> 1 mg / dl) over øvre norm eller> 2.75 mmol / l (> 11 mg / dl)
  • R: Nedsatt nyrefunksjon (nedsatt nyrefunksjon): kreatininclearance <40 ml / min eller serumkreatinin> 2 mg / dl (> 177 μmol / l).
  • A: Anemi: hemoglobin > 2 g / dl under den nedre normen eller <10 g / dl.
  • B: Benlesjoner: minst 1 osteolyse (oppløsning av beinvev) på CT, PET-CT eller skjelett røntgen.

Forklaring: CT = datatomografi; PET-CT = positron utslipp tomografi/datatomografi.

Terapi er basert på scenen:

  • Fase I - “vent og se” (vanlige undersøkelser):
    • Ulmende myelom ("ulmende myelom"): vanligvis ingen terapi ("se og vent")
      • Terapiimidlertid i høyrisikokonstellasjoner (f.eks. monoklonalt protein ≥ 30 g / l), myelomfoci i beinmarg (MR), kvotient for gratis lettkjedetest utenfor normalområdet (0.3 - 1.6))
  • Symptomatisk myelomatose (MM; se nedenfor “SLiM-CRAB kriterier for myelomatose som krever terapi").
  • Personer <70 år (uten alvorlige komorbiditeter / samtidig sykdommer) bør få høy-dose terapi med autolog stamcelletransplantasjon (blod stamcelletransplantasjon) etter induksjonsbehandling.
  • Bytte av immunoglobuliner ved antistoffmangel.
  • Bisfosfonater (samtidig terapi) for å forhindre osteolytiske beinlesjoner (ødeleggelse av bein på grunn av benresorpsjon); i tilfelle tannbehandling er antibiotikaprofylakse nødvendig under bisfosfonatbehandling
  • Se også under "Annen terapi."

Merk: Tidlig antibiotikaprofylakse med levofloxacin (fluorokinolon) reduserer risikoen for infeksjon med 34% hos nylig diagnostiserte myelompasienter. Ytterligere merknader

  • Eldre pasienter (> 75 LY) med multippel myelom ser ut til å ha begrenset nytte av den vanlige trippelkombinasjonen! FIRST-studien (Front-Line Investigation of REVLIMID /Deksametason vs. standardalidomid) for førstelinjebehandling viste overlegenheten til kombinasjonen av lenalidomid og lav-dose deksametason over standardkombinasjonen av melfalan/prednison/ talidomid (MPT) når det gjelder progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) for eldre pasienter. I lenalidomid-deksametason gruppe var OS-frekvensen på fire år 52% mot 39% med MPT (HR 0.72). Merk: Toksisiteten til kombinasjonen av to medikamenter er lavere enn kombinasjonen med tre medikamenter. Kontinuerlig behandling forbedret signifikant progresjonsfri overlevelse til første tilbakefall (PFS-1), til andre tilbakefall (PFS-2) og total overlevelse ( OS) i en samlet analyse. Utvidelsen av PFS-2 gjør det sannsynlig at fordelen i den første remisjonsfasen ikke blir negert av en forkortet andre remisjon.
  • Selinexor (XPO1-hemmer; "Selective Inhibitor of Nuclear Export", SINE; dette forhindrer tumorceller i å skape tumorundertrykker proteiner fra kjernen), i kombinasjon med deksametason, oppnådde remisjoner hos en fjerdedel av multippel myelompasienter i en fase 2-studie hos pasienter som var "utenfor terapi"; 26% av pasientene hadde en påvisbar reduksjon i plasmamyelomproteiner på minst 50% (inkludert 2 pasienter med en streng fullstendig remisjon).
  • Lenalidomid er godkjent som monoterapi for vedlikeholdsbehandling av voksne med nylig diagnostisert myelomatose som har fått autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) (EU-kommisjonen, 2017). Andre indikasjoner inkluderer (se også nedenfor *):
    • For behandling av voksne med ubehandlet myelomatose som ikke kan transplanteres.
    • I kombinasjon med deksametason for behandling av myelomatose hos voksne som har fått minst en tidligere behandling
  • CAR-T-celleterapi *: Fase I-studieresultat: remisjon ble oppnådd hos 28 av de første 33 pasientene (85%); det var komplett hos 15 pasienter (45%). Det forventes ikke en kur i plasmacytom; 6 av de 15 pasientene med fullstendig remisjon har siden fått tilbakefall (tilbakefall av sykdom); remisjoner varte i gjennomsnitt 11.8 måneder.
  • Rødhåndsbrev om talidomid: AkdÄ Drug Safety Mail | 32-2015: den første dose av talidomid når det brukes i kombinasjon med melfalan bør reduseres hos pasienter eldre enn 75 år.
  • Rødhåndsbrev på pomalidomid: AkdÄ Drug Safety Mail | 17-2016: I sjeldne tilfeller (mindre enn 1/1,000), hepatitt B-reaktivering forekommer hos pasienter som fikk pomalidomid i kombinasjon med deksametason og var tidligere smittet med hepatitt B virus (HBV).
  • Rødhåndsbrev om lenalidomid: AkdÄ Drug Safety Mail | 39-2016: nytt viktig notat om reaktivering av virusinfeksjoner.
  • Voksne med tidligere ubehandlet myelomatose som ikke er kvalifisert for transplantasjon bør få lenalidomid i kombinasjon med bortezomib og deksametason.

* CAR T-celleterapi (“kimære antigenreseptor T-celler”): pasientens egne T-celler er genetisk konstruert utenfor kroppen (ex vivo) med kimære antigenreseptorer (“CAR”) for å målrette spesifikt mot kreft. Disse cellene blir deretter infusert i kroppen. De binder seg deretter til de tilsvarende svulstegenskapene (i dette tilfellet: "B-celle modning antigen" (BCMA)) på lymfom celler, noe som fører til en vedvarende immunrespons gjennom frigjøring av kjemokiner, cytokiner og lytisk molekyler. Bivirkninger: Utgivelsen av de tidligere nevnte endogene budbringere (cytokinstorm) kan føre til høye nivåer feber og livstruende organskader; andre mulige bivirkninger inkluderer tumorlysesyndrom (TLS; livstruende metabolsk avsporing som kan oppstå når et stort antall tumorceller plutselig blir ødelagt) og nevrotoksisitet (egenskapen til et stoff som har en skadelig effekt på nervevevet).

Agenter (hovedindikasjon)

cytostatika

  • Fit pasienter: Terapi med melfalan (høy dose); etterfulgt av autolog stamcelle transplantasjon.
  • Uegnet pasienter: begrenset varigheten av behandlingen VMP (bortezomib/ melphalan /prednison) diett eller kontinuerlig diett (Rd (lenalidomid / deksametason)) (median progresjonsfri overlevelse på omtrent to år).
  • Advarsel: Melphalan er giftig med stamceller (ikke brukes før stamcellemobilisering).
  • Ingen informasjon om doser er gitt her, da endringer i de respektive regimene ofte forekommer under kjemoterapi.

Terapikombinasjoner for førstelinjebehandling av myelomatose.

Scheme Aktive ingredienser / dosering Syklus varighet Syklus telling Godkjenning
VCd Bortezomib (V)
Syklofosfamid (C)
Dexametason (d) 		3 TE: vanligvis 3-4 (eller til HDT). EU
VRd Bortezomib (V)
Lenalidomid (R)
Dexametason (d) 		3 TE: vanligvis 3-4 (eller til HDT).
NTE: 5 maks. 8 sykluser, Rd fram til progresjon eller toksisitet. 		EU, CH
RVD lite Lenalidomid (R) bortezomib (V)
Dexametason (d) 		5 RVd i 9 sykluser, deretter RV i 6 sykluser til.
Lenalidomid vedlikehold valgfritt til progresjon eller toksisitet 		EU
(D-) VMP Daratumumab (D)
Bortezomib (V) (fra syklus 2)
Melphalan (M)
Prednison (P) 		6 D: ukentlig syklus 1, 3-ukentlig syklus 2-9, deretter 4-ukentlig til progresjon eller toksisitet VMP maks. 9 sykluser EU, CH
(D-) Rd Daratumumab (D)
Lenalidomid (R)
Dexametason (d) 		4 D: ukentlig syklus 1-2, 2-ukentlig syklus 3-6, deretter 4-ukentlig.
Rd fram til progresjon eller toksisitet Alle terapier til progresjon eller toksisitet. 		EU

Legende

  • TE = pasienter som er berettiget til transplantasjon.
  • NTE = pasienter der transplantasjon ikke er mulig.
  • HDT = høydose cellegift

Følgende midler kan brukes til behandlingssvikt (utvalgte regimer):

Scheme Opptakskrav Kommentar
Lenalidomid-basert
Carfilzomib / lenalidomid / deksametason Fra 2. linje
Ixazomib / lenalidomid / deksametason Fra 2. linje
Elotuzumab / lenalidomid / deksametason Fra 2. linje
Daratumumab/ lenalidomid / deksametason (DRd). Fra 2. linje Daratumumab langvarig progresjonsfri overlevelse i en fase III-prøve når den ble tilsatt til melfalan, prednisonog bortezomib (fra 50.2% til 71.6%; 90.9% av pasientene oppnådde remisjon, som var fullstendig hos 42.6%)
Bortezomib-basert
Daratumumab / bortezomib / deksametason Fra 2. linje
Panobinostat / bortezomib / deksametason Fra 3. linje (etter forbehandling av bortezomib og lenalidomid).
Mer
Carfilzomib / deksametason Fra 2. linje
Daratumumab monoterapi Etter proteasomhemmere og immunmodulator forbehandling og progresjon under siste linje
Pomalidomid / deksametason Fra 3. linje (etter bortezomib og lenalidomid forbehandling) og progresjon i siste linje
Bendamustine / prednison Fra primærterapi
Isatuximab i kombinasjon med pomalidomid og deksametason (POM-DEX). Har vist sykdomsprogresjon etter to behandlinger, inkludert lenalidomid og en proteasomhemmer (PI), og ved den siste behandlingen. Terapi for tilbakefall og ildfast myelomatose (MM) hos voksne.
Carfilzomib i kombinasjon med deksametason CD38-antistoffet isatuximab. Pasienter med tilbakefall eller ildfast (r / r) myelomatose (MM) IKEMA-studie: lenger progresjonsfri, med sammenlignbar toksisitet.
Antistoff-medikamentkonjugat belantamab-mafodotin, hvor antistoffet belantamab induserer målrettet opptak av det cytostatiske medikamentet mafodotin. Godkjenning er begrenset til voksne pasienter som har fått minst 4 tidligere behandlinger. Disse må ha inkludert minst en proteasom-hemmer, et immunmodulerende middel og et anti-CD38 monoklonalt antistoff Godkjenning er basert på er basert på resultatene av DREAMM-2-studien.
  • Talidomid / lenalidomid * - hemmer monoklonalt immunoglobuliner; i kombinasjon med deksametason *; godkjent for primær- og tilbakefallsterapi.
  • Bortezomib (proteasom-hemmer) - i kombinasjon med deksametason; godkjent for primær- og tilbakefallsterapi.
  • Carfilzomib (irreversibel proteasomhemmer) - i kombinasjon med deksametason; siden 2015 har EU-kommisjonen godkjent karfilzomib i kombinasjon med lenalidomid og deksametason; brukt i tilbakefall.
  • Elotuzumab - monoklonalt lgG1 (immunoglobulin G1) antistoff rettet mot glykoproteinet SLAMF7. Dette glykoproteinet uttrykkes på overflaten av myelomceller og naturlige drapsceller Virkningsmekanismen of elotuzumab er basert på aktivering av naturlige drapsceller (NK-celler) og antistoffmediert cellulær cytotoksisitet (ADCC). Ved å stimulere naturlige drapsceller, elotuzumab kan således påvirke immunresponsen og kroppens eget tumorforsvar som et immuno-onkologisk stoff. Fase III-studien "Eloquent-2" konkluderte med at elotuzumab kan redusere risikoen for ytterligere sykdomsprogresjon og dødelighetsrisiko med 30 prosent.
  • Isatuximab (monoklonalt antistoff; binder seg til en spesifikk epitop av CD38-reseptoren): I ICARIA-MM (fase III-studie) resulterte isatuximab / POM-DEX i en statistisk signifikant forbedring i progresjonsfri overlevelse (PFS) (median PFS 11.53 måneder vs. . 6.47 måneder etter POM-DEX alene).
  • Ixazomib (proteasomhemmer): brukes i tilbakefall; i kombinasjon med lenalidomid pluss deksametason forlenget progresjonsfri overlevelse fra 17.6 til 26.3 måneder
  • Daratumumab (det monoklonale antistoffet gjenkjenner CD 38-antigenet på celleoverflaten, dette fører til ødeleggelse av plasmaceller); godkjent for primær- og tilbakefallsterapi; 2. linjeindikasjoner: minst tre tidligere behandlingssvikt
  • Pomalidomid (immunmodulator); relatert til talidomid og lenalidomid; brukt i tilbakefall.
    • En spesielt god respons ble observert hos pasienter som er ildfaste mot nyere midler (inkludert pomalidomid og karfilzomib).
    • Det forbedret pasientresultatene da legemidlet ble brukt i kombinasjon med bortezomib og deksametason.

    Bivirkninger: Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): vurder differensial diagnose for nye eller forverrede nevropsykiatriske symptomer.

  • Første linje: daratumumab i kombinasjon med bortezomib, melfalan og prednison (D-VMP): behandling av voksne med nylig diagnostisert myelomatose som ikke er kvalifisert for autolog stamcelletransplantasjon. Merk: Daratumumab kan forårsake dødelig utgang hepatitt B-virus (HBV) reaktivering.

Alle agenter blir vanligvis gitt med kjemoterapi. * Tilsetning av lenalidomid til induksjonsterapi med melphalan-prednison hos eldre pasienter (> 65 år) forlenger progresjonsfri overlevelse betydelig. Februar 2015 mottok Lenalidomide EU-kommisjonens godkjenning for behandling av voksne pasienter med ubehandlet myelomatose som ikke er transplanterbare. Ytterligere merknader

  • Pasienter med tilbakefall eller ildfast myelomatose (tilbakefall eller behandlingsnaivt myelomatose):
    • Venetoclax (hemmer av proteinet BCL-2, som beskytter flere myelomceller fra programmert celledød) i kombinasjon med bortezumab og dexametason forlenget progresjonsfri overlevelse (22.4 vs. 11.5 måneder); økt dødelighet (dødsrate) ble sett i venetoklaks gruppe på grunn av økt infeksjonsrate.

Støttende / støttende tiltak

  • smertebehandling
  • Osteoprotektiv behandling med bisfosfat i kombinasjon med vitamin D og kalsium.
  • Om nødvendig, lokal strålebehandling (strålebehandling) av brudd-utsatt (beinbrudd-prone) eller knuste skjelettdeler; om nødvendig kirurgisk skjelettstabilisering (f.eks. spondylodesis / kirurgisk avstivning av ryggsnitt, kyfoplastikk / minimalt invasiv prosedyre for behandling av vertebrale brudd i midtre og nedre thorax ryggrad og korsrygg)
  • Blodtransfusjoner for anemi (anemi) eller trombocytopeni (redusert antall (<150,000 XNUMX / µl) blodplater (trombocytter) i blodet)
  • Immunoglobulin administrasjon i tilbakevendende (tilbakevendende) bakterieinfeksjoner.

Hyperkalsemisk krise

Anbefalinger for terapi

  • Tvungen diurese, dvs. sterkt økt urinproduksjon ved hjelp av diuretika (dehydratiserende midler) med samtidig væskeutskifting.
  • bisfosfonater (valgfritt legemiddel for svulstinducert hyperkalsemi (kalsium overskudd)).
  • glukokortikoider (hemming av plasmacytomceller, og derved senke forhøyede kalsiumnivåer i serum).