Bakgrunn
Den menneskelige organismen har flere mekanismer for å metabolisere endogene og fremmede stoffer. En av disse mekanismene er glukuronidering, som først og fremst forekommer i leveren. I denne prosessen, enzymer fra superfamilien til UDP-glukuronosyltransferaser (UGT) overføre et molekyl glukuronsyre fra UDP-glukuronsyre til substratet. Bruk paracetamol som et eksempel, alkoholer, fenoler, karboksylsyrer, aminer og tioler aksepteres som substrater for reaksjonen. I tillegg til endogene substrater som bilirubin, galle syrer, tyroksin, steroider og vitaminermange farmasøytiske midler er også glukuroniderte. Hensikten med denne metabolske reaksjonen er å inaktivere substratene og lage dem Vann-oppløselig slik at de bedre kan skilles ut av leveren og nyre.
Symptomer
Meulengracht sykdom (synonym: Gilbert syndrom) er en mild ukonjugert hyperbilirubinemi som forekommer hos 3% til 10% av befolkningen. Det manifesterer seg som forhøyet blod bilirubin nivåer og kan føre til gulsott med gulfarging av hud og øyne, noe som i stor grad kan alarmere personer og familiemedlemmer før diagnosen. I motsetning til Crigler-Najjar syndrom, som er alvorlig, Meulengracht sykdom er beskrevet i de fleste publikasjoner som godartet, asymptomatisk og uten komplikasjoner. Imidlertid tilskrives syndromet med mange ikke-spesifikke klager som f.eks tretthet, humørsykdommer, fordøyelsessykdommer, hodepine og lavere magesmerter, som kan påvirke livskvaliteten til berørte individer. Det kan derfor ikke være så ufarlig i enkeltsaker som man generelt antar. Vi vet ikke hvor godt forholdet mellom disse symptomene og sykdommen er vitenskapelig etablert.
Årsaker
Årsaken til Gilbert syndrom er nedsatt enzymaktivitet av UDP-glukuronosyltransferase UGT1A1. Dette fører til utilstrekkelig glukuronidering av hem-nedbrytningsproduktet bilirubin og redusert utskillelse via galle. Resultatet er økte bilirubinkonsentrasjoner i blod og i noen tilfeller gulsott. I dette tilfellet øker ukonjugert (såkalt indirekte) bilirubin. UGT1A1 er det eneste isoenzymet som konjugerer bilirubin. Bilirubinkonsentrasjonen kan være forhøyet under fasten, fysisk aktivitet, stresset, sykdom og menstruasjon, og øker dermed gulsott. Bilirubin er et nedbrytingsprodukt av heme, hovedsakelig produsert under nedbrytning av rødt blod celler. Myoglobin i muskler og noe enzymer inneholder også heme. Den dypere årsaken til syndromet er varianter av genet. Den mest kjente er varianten der to ekstra nukleotider TA er satt inn i promoteren. Dette fører til en reduksjon av transkripsjonen med 70%. I tillegg kan andre genetiske eller ervervede faktorer også spille en rolle.
Differensialdiagnose
Det viktigste diagnostiske kriteriet er forhøyet serumbilirubin, som ofte oppdages forresten i løpet av en blodprøve. Mange leveren sykdommer kan forårsake gulsott og må utelukkes ved diagnose.
Farmasøytisk betydning
Fordi farmasøytiske midler også er konjugert og inaktivert via UGT1A1, kan det forventes økt plasmakonsentrasjon hvis nedbrytning hemmer. Hvis dette er en viktig metabolsk vei, skadevirkninger kan resultere. Fenomenet har imidlertid ikke blitt studert tilstrekkelig. Underlag av UGT1A1 inkluderer for eksempel atorvastatin, buprenorfin, estradiol, etinyløstradiol, gemfibrozil, ibuprofen, indinavir, en metabolitt av irinotekan, ketoprofenog simvastatin. Paracetamol er kontraindisert i Gilberts syndrom, ifølge legemiddelinformasjonen, fordi den levertoksiske metabolitten NAPQI kan dannes oftere på grunn av utilstrekkelig glukuronidering. Imidlertid er den kliniske relevansen kontroversiell. På den annen side er det relativt ubestridt at toksisiteten til cytostatika og prodrug irinotekan økes hos pasienter med Gilbert syndrom fordi hovedmetabolitten SN-38 er glukuronidert til atoksiske metabolitter. De dose må reduseres og blodtellingen overvåkes. irinotecan er godkjent for behandling av metastaser kolon kreft. Midler som aktiveres i stedet for inaktiveres av glukuronidering er sjeldne. I et slikt tilfelle er det teoretisk å kunne forvente en demping av effekten, siden den aktive metabolitten ikke er tilstrekkelig dannet. Siden mutagene xenobiotika også avgiftes ved glukuronidering, er det en mulighet for at organismen kan være mer utsatt for dem. Endelig er det vist at midler som hemmer UGT1A1-aktivitet, slik som HIV-proteasehemmere Atazanavir og indinavir, kan forverre eller til og med indusere hyperbilirubinemi.
Narkotikabehandling
Vanligvis er ingen terapi foreskrevet fordi tilstand regnes som godartet. De nevnte utløserne (fasten, trening, stresset) kan påvirkes delvis. Enzymindusere kan vurderes for medikamentell behandling. En regelmessig tatt dose of fenobarbital reduserer hyperbilirubinemi (daglig dose 50-150 mg, off-label). Rifampicin kan også være egnet og har blitt brukt med suksess i en liten studie på to pasienter. Derimot, skadevirkninger må forventes med begge midlene, og de er sjelden foreskrevet. Begge er effektive bare så lenge de tas. Etter vårt syn har disse agentene for mange skadevirkninger å bli vurdert for behandling. Flavonoid chrysin (5,7-dihydroxyflavone) kan indusere UGT1A1 in vitro, men dets relevans in vivo er kontroversiell. Chrysin er rapportert å bli funnet i pasjonsblomst urt, blant annet, og selges som mat supplere i noen land. I prinsippet skal det være mulig å indusere UGT1A1 selektivt med et syntetisk middel eller et naturlig produkt og dermed redusere hyperbilirubinemi med få bivirkninger. Et slikt medikament er ennå ikke kommersielt tilgjengelig i denne indikasjonen.
Trivia
Gilbert og Lereboullet beskrev fenomenet i 1901 og Meulengracht igjen i 1939. Det blir ofte referert til som Meulengracht sykdom i den tyske litteraturen, men som Gilberts syndrom i engelsktalende land.
