Cytokrom P450 (CYP)

CYP450

Cytochromes P450s er en familie av enzymer som er av største betydning i biotransformasjon av legemidler. De viktigste isoenzymer for stoffskifte er:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 og CYP3A7

Tallet etter forkortelsen CYP står for familien, følgende bokstav for underfamilien og det siste tallet for det enkelte enzymet. Cytokromene er hovedsakelig lokalisert i leveren, men de finnes også i andre organer, spesielt i tarmen. De spiller en viktig rolle i førstepass metabolisme. Noen familiemedlemmer er også involvert i metabolismen av endogene molekyler slik som steroider, galle syrer, fettsyrer, eikosanider og fettløselige vitaminer.

Kjemiske reaksjoner

CYP inneholder et heme-molekyl i proteinet som en kofaktor. Med det sentrale jern atom, de binder og aktiveres oksygen, overfører ett oksygenatom til substratet og et nylig dannet Vann molekyl. De enzymer kalles derfor monooxygenases. De katalyserer følgende generelle reaksjon, der RH står for substratet: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Denne reaksjonen tilsvarer en hydroksylering. Det dannes en alkohol eller, i tilfelle av aromatisk hydroksylering, en fenol. For eksempel smertestillende ibuprofen hydroksyleres av CYP2C9: Andre reaksjoner inkluderer epoksidering, dealkylering, deaminering og oksidasjon. Endring av den kjemiske strukturen til et molekyl kan føre til aktivering eller inaktivering. Noen giftstoffer - som aflatoksin B1 - er prodrugs og blir først giftet av cytokromer.

Legemiddelinteraksjoner

CYP-substrater er utsatt for legemiddel interaksjoner med hemmere eller indusere av metabolsk enzymer. Spesiell forsiktighet bør utvises med midler som har et smalt terapeutisk område, høy toksisitet og narkotika som forlenger QT-intervallet.

CYP-hemmere

CYP-hemmere er midler eller andre stoffer som reduserer aktiviteten til CYP-isozymer. Dette fører for eksempel til en reduksjon i inaktivering av en aktiv ingrediens. Dette øker risikoen for skadevirkninger. Hvis CYP450-isozymer er involvert i aktivering av et prodrug, resulterer inhibering i mindre aktivt medikament. Et tap av effekt kan oppstå. Kjente CYP-hemmere inkluderer azolen soppdrepende, makrolider (ofte: klaritromycin), og HIV-proteasehemmere.

CYP-indusere

CYP-induktorer øker enzymaktiviteten ved å stimulere proteinsyntese. Effekten oppstår med en tidsforsinkelse. Dette resulterer i økt metabolisme av CYP-substrater. Dette resulterer for eksempel i økt nedbrytning av etinyl estradiol, østrogen i mange hormonelle prevensjonsmidler, fører til graviditet. Typiske eksempler inkluderer rifamyciner som rifampicinden barbiturater, St. John's wortog antiepileptika slik som karbamazepin.

Farmakokinetiske boostere

Legemiddel-stoffet interaksjoner beskrevet ovenfor er ikke nødvendigvis ugunstige. Farmakokinetiske boostere som ritonavir or kobicistat er kombinert med CYP-substrater for å redusere nedbrytningen og øke biotilgjengelighet. Boosterne er vanligvis CYP-hemmere.

Farmakogenetikk

Enzymaktiviteten til cytokromer varierer individuelt på grunn av genetikk. Dette gjelder spesielt for CYP2D6 og CYP2C19. Raske, sakte og normale metaboliserere finnes i befolkningen. For CYP2D6 er opptil 15% av befolkningen sakte metaboliserere (!) Et typisk CYP2D6-substrat er antitussiv dekstrometorfan. Et kjent substrat av CYP2C19 er klopidogrel, som aktiveres av dette enzymet. Effekten på farmakokinetikken er sammenlignbar med CYP-hemming eller CYP-induksjon. Sakte metaboliserere har økt risiko for skadevirkningerog raske metaboliserere kan ikke gi effekten av et medikament. I dag er det mulig å enkelt bestemme den genetiske profilen med laboratorieanalyse og å individualisere terapier. Som et resultat kan bivirkninger unngås.

Svar på legemiddelinteraksjoner

  • Vurdering av klinisk relevans, for eksempel ved bruk av produktresuméet eller med applikasjoner.
  • Midlertidig eller permanent seponering av medisiner.
  • Bytte av et medikament
  • Dosejusteringer

Informasjonskilder

Vurderinger av viktige substrater, hemmere og induktorer:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (veldig omfattende, med registrering).
  • Flockhart Table (David Flockhart): https: // drug-interaksjoner.medisin.iu.edu / Main-Table.aspx

Detaljert informasjon kan også bli funnet i stoffarket eller i den vitenskapelige litteraturen.