Glukosamin sulfat (GS) er et monosakkarid (enkelt sukker) og tilhører karbohydrater. Det er en avledet (etterkommer) av D-glukose (dekstrose), hvorfra GS bare skiller seg ved substitusjon (erstatning) av hydroksy (OH) gruppen på den andre karbon (C) atom av en amino (NH2) gruppe - amino sukker, D-glukosamin - og i nærvær av en sulfat (SO4) gruppe - D-glukosaminsulfat - festet til NH2-gruppen. Glukosamin - hovedsakelig i form av N-acetylglukosamin (GlcNAc) eller glukosaminsulfat - er det grunnleggende molekylet av glykosaminoglykaner, de mucopolysakkarider som består av repeterende (gjentatte) disakkarider (to-sukker) enheter (uronsyre + aminosukker) og karbohydrat-sidekjeder av proteoglykaner med høy molekylvekt (glykosylerte glykoproteiner, som er viktige komponenter i den ekstracellulære matrisen (ekstracellulær matrise, intercellulær substans, ECM, ECM), spesielt i bein, brusk og sener). Avhengig av sammensetningen av disakkaridenhetene, kan forskjellige glykosaminoglykaner skilles fra hverandre - hyaluronsyre (glukuronsyre + N-acetylglukosamin), Kondroitinsulfat og dermatansulfat (glukuronsyre eller iduronsyre + N-acetylgalaktosamin), Heparin og heparansulfat (glukuronsyre eller iduronsyre + N-acetylglukosamin eller glukosaminsulfat), og keratansulfat (galakturonsyre + N-acetylglukosamin). Alle glykosaminoglykaner har det til felles at de har negative ladninger og dermed tiltrekker seg natrium ioner (Na2 +), som igjen induserer Vann tilstrømning. Av denne grunn er glykosaminoglykaner i stand til å binde seg Vann, som spiller en viktig rolle, spesielt for funksjonaliteten til artikulær brusk. Med alderen, kostnaden tetthet av glykosaminoglykaner avtar og deres Vann-bindingskapasitet avtar, forårsaker brusk vev for å miste hardhet og elastisitet og strukturelle endringer skal skje. Til slutt øker risikoen for leddgikt med alderen.
Syntese
Glukosamin syntetiseres (dannes) i den menneskelige organismen fra D-fruktose-6-fosfat og aminosyren L-glutamin. Mens fruktose molekyl som heksose (C6-kropp) gir det grunnleggende molekylære skjelettet, glutamin gir aminogruppen. Biosyntese av glukosamin begynner med overføring av NH2-gruppen av glutamin til C5 kroppen av fruktose-6-fosfat av glutamin-fruktose-6-fosfat-transaminase, slik at glukosamin-6-fosfat dannes etter påfølgende isomerisering. Dette etterfølges av defosforylering (spaltning av fosfat gruppe) til glukosamin og binding av en hydroklorid (HCl) gruppe til sin aminogruppe - glukosamin hydroklorid - som erstattes av en sulfatgruppe - glukosaminsulfat - i neste trinn. I sammenheng med terapeutisk anvendelse produseres henholdsvis glukosamin og glukosaminhydroklorid og glukosaminsulfat industrielt. Utgangsmaterialet er kitin (gresk chiton "underlag, skall, ryggskjold") - a nitrogen (N) -holdig polysakkarid bredt distribuert i naturen, spesielt i dyre- og soppkongerikene, som er hovedkomponenten i eksoskelettet til mange leddyr (leddyr), en komponent i radula (munnstykker) i mange bløtdyr (bløtdyr) og en celleveggkomponent i noen sopper. Rammestoffet kitin er sammensatt av flere monomerer (opptil 2,000), overveiende N-acetyl-D-glukosamin (GlcNAc), men kan også inneholde D-glukosaminenheter. Monomerene er knyttet til hverandre ved hjelp av ß-1,4-glykosidbindinger. For industriell glukosaminsyntese oppnås kitin hovedsakelig som en sekundær råvare fra fiskeavfall av krepsdyr, som f.eks. krabber og reker. For dette formålet deproteiniseres knuste krepsskjell og krabbeskall ved hjelp av natrium hydroksydoppløsning (2 mol NaOH / l) og frigjort fra kalkkomponenter under påvirkning av saltsyre (4 mol HCXNUMX / l). Det resulterende polymerkitin behandles med varmt saltsyre hydrolytisk spalting (ved reaksjon med vann) i monomerene og deacetylering av dem (spaltning av acetylgruppen fra GlcNAc; hvis graden av acetylering er <50%, blir det referert til som kitosan), noe som gir opphav til mange D-glukosamin molekyler. Binding av HC4- eller SOXNUMX-grupper til aminogruppene i glukosamin molekyler resulterer i henholdsvis D-glukosaminhydroklorider eller D-glukosaminsulfater. Glukosamin er det foretrukne substratet for biosyntese av glykosaminoglykaner. Etter amidering og isomerisering av fruktose-6-fosfat til glukosamin-6-fosfat acetyleres sistnevnte til N-acetylglukosamin-6-fosfat av glukosamin-6-fosfat N-acetyltransferase , isomeriseres (omdannes) til N-acetylglukosamin-1-fosfat av N-acetylglukosaminfosfoglukomutase og omdannes til UDP-N-acetylglukosamin (UDP-GlcNAc) av uridindifosfat (UDP) -N-acetylglukosaminfosforylase, som igjen kan omdannes til UDP-N-acetylgalaktosamin (UDP-GalNAc) av UDP-galaktose 4-epimerase. Nukleotidet UDP gir den nødvendige energien til å overføre GlcNAc- eller GalNAc-molekylet til en uronsyre og dermed syntetisere disakkaridenhetene til glykosaminoglykaner, slik som hyaluronsyre, Kondroitinsulfat/ dermatansulfat og keratansulfat. Å biosyntetisere heparin og heparansulfat, er GlcNAc-resten delvis deacetylert og sulfatert til glukosaminsulfat. Med alderen reduseres evnen til å produsere glukosamin i tilstrekkelige mengder, noe som er forbundet med redusert glykosaminoglykan-syntese. Av denne grunn er aldring av leddbrusk underlagt strukturelle endringer og mister i økende grad sin funksjon som en sjokk absorber. Derfor har eldre økt risiko for å utvikle seg artrose og andre leddgiktendringer.
resorpsjon
Svært lite er hittil kjent om tarmmekanismen (som involverer tarmene) absorpsjon (opptak) av glukosamin og glukosaminsulfat. Det er bevis for at glukosamin kommer inn i enterocytter (celler i tynntarmen epitel) i øvre del tynntarm ved en aktiv prosess som involverer transmembrantransport proteiner (bærere). En viktig rolle ser ut til å bli spilt av natrium/glukose cotransporter-1 (SGLT-1), som transporterer D-glukose og D-glukosederivater, inkludert D-glukosamin, sammen med natriumioner ved hjelp av en symport (rettet transport) fra tolvfingertarmen til ileum. For absorpsjon av glukosaminsulfat, er en enzymatisk spaltning av sulfatgruppen nødvendig i tarmlumen eller ved penselgrensemembranen til enterocyttene for å bli internalisert (tatt opp internt) av SGLT-1 i form av glukosamin. SGLT-1 uttrykkes i avhengighet av luminalt substrat konsentrasjon - når substratforsyningen er høy, økes det intracellulære uttrykket av bæresystemet og dets innlemmelse i den apikale (vendt mot tarmlumen) enterocyttmembranen, og når substratforsyningen er lav, reduseres den. I denne prosessen konkurrerer substrater om SGLT-1-bindingssteder slik at for eksempel glukosamin fortrenges fra stedet for absorpsjon ved høy luminal glukose konsentrasjoner. Drivkraften til SGLT-1 er en elektrokjemisk, indre cellulær natriumgradient, som medieres av natrium (Na +) /kalium (K +) - ATPase, plassert i basolateral (vendt mot blod fartøy) cellemembran, og aktiveres av forbruk av ATP (adenosin trifosfat, universell energiforsynende nukleotid) katalyserer (akselererer) transporten av Na + -ioner fra tarmcellen til blodstrømmen og K + -ioner inn i tarmcellen. I tillegg til den apikale enterocytmembranen, er SGLT-1 også lokalisert i den proksimale tubuli av nyre (hoveddel av nyretubuli), der den er ansvarlig for reabsorpsjon av glukose og glukosamin. I enterocytter (celler i tynntarmen epitel), oppstår enzymatisk resulfering (binding av sulfatgrupper) av glukosamin til glukosaminsulfat, selv om dette også kan forekomme i leveren og andre organer. Transport av glukosamin og glukosaminsulfat fra enterocytter gjennom basolateralt cellemembran inn i blodet (portal blodåre) oppnås med glukosetransportør-2 (GLUT-2). Dette bæresystemet har høy transportkapasitet og lav substrataffinitet, slik at i tillegg til glukose og glukosederivater, galaktose og fruktose transporteres også. GLUT-2 er også lokalisert i leveren og betaceller i bukspyttkjertelen (insulin-producerende celler i bukspyttkjertelen), der det sikrer både karbohydratopptak i cellene og frigjøres i blodet. I følge farmakokinetiske studier er tarmabsorpsjonen av oralt tilført glukosamin og glukosaminsulfat rask og nesten fullstendig (opptil 98%). Den høye tilgjengeligheten av glukosaminsulfat skyldes delvis dens lave jeksel masse eller molekylstørrelse sammenlignet med glykosaminoglykaner - GS-molekylet er omtrent 250 ganger mindre enn Kondroitinsulfat molekyl. Absorpsjonshastigheten for kondroitinsulfat er estimert til å være bare 0-8%.
Transport og distribusjon i kroppen
Studier med radiomerket, oralt administrert glukosamin og glukosaminsulfat viste at disse stoffene dukker raskt opp i blod etter rask absorpsjon og blir raskt tatt opp av vev og organer. Aminosukkerne inkorporeres fortrinnsvis i leddstrukturer, spesielt i den ekstracellulære (utenfor cellen) matrisen (ekstracellulær matrise, intercellulær substans, ECM, ECM) i brusk, leddbånd og sener. Der er glukosaminsulfat den dominerende formen fordi gratis glukosamin gjennomgår enzymatisk sulfasjon (feste av sulfatgrupper). I leddet stimulerer glukosaminsulfat syntesen av bruskkomponenter og leddvæsken (leddvæske). I tillegg fører GS til økt absorpsjon av svovel, et viktig element for leddvev, der det er ansvarlig for å stabilisere den ekstracellulære matrisen til leddstrukturer. Ved å fremme anabole (oppbyggende) prosesser og hemme katabolske (nedbrytende) prosesser i leddbrusk, regulerer glukosaminsulfat dynamikken balansere av brusk som bygger seg opp og brytes ned. Til slutt er GS viktig for å opprettholde leddfunksjonen og brukes som kosthold supplere eller kondrobeskyttelsesmiddel (stoffer som beskytter brusk og hemmer nedbrytning av brusk med betennelsesdempende effekter) ved leddgikt. I doser på 700-1,500 mg per dag viser GS symptomendrende aktivitet med god toleranse og motvirker progresjonen av artrose. For eksempel reduserte behandling med 1,500 mg oralt administrert GS 0.31 mm innsnevring av kneledd forventet plass hos pasienter med gonartrose (kneledd artrose) med 70% innen tre år. GS-opptak i leddbrusk følger en aktiv mekanisme via transmembranbærere - det samme gjør transporten av glukosaminsulfat inn i leveren og nyre. De fleste andre vev tar opp aminosukkeret ved passiv diffusjon. I blod plasma er oppholdstiden for glukosamin og glukosaminsulfat veldig kort - på den ene siden på grunn av raskt opptak i vev og organer, og på den andre siden på grunn av inkorporering (opptak) i plasma proteiner, slik som alfa- og beta-globulin. Ifølge farmakokinetiske studier har oralt administrert glukosamin et plasma konsentrasjon 5 ganger lavere enn parenteralt (intravenøst eller intramuskulært) administrert glukosamin. Dette er på grunn av førstepass metabolisme i leveren, som bare oral glukosamin gjennomgår. Som en del av førstegangseffekten nedbrytes en høy andel glukosamin til mindre molekyler og til syvende og sist til karbon dioksid, vann og ureaog etterlater bare en liten andel glukosamin uendret og frigjøres i blodet.
utskillelse
Glukosaminsulfat utskilles hovedsakelig gjennom nyrene i urinen (~ 30%), primært i form av glukosamin. På grunn av nesten fullstendig tarmabsorpsjon er utskillelsen av GS i avføring (avføring) bare omtrent 1%. I mindre grad er GS eliminering forekommer også i luftveier.
