Valproinsyre er en ikke-naturlig forekommende karboksylsyre. Den ble først syntetisert i 1881 og brukes som et antiepileptikum. Det skal ikke brukes til gravide eller ammende kvinner.
Hva er valproinsyre?
Valproinsyre er en ikke-naturlig forekommende karboksylsyre. Karboksylsyrer er organiske forbindelser som har en eller flere karboksygrupper (-COOH). Valproinsyre og dens salter (kalt valproater) brukes medisinsk som antiepileptika (krampestillende midler). Den kjemiske formelen for valproinsyre er C8H16O2, og dens jeksel masse er 144.21 g-mol-1. Valproinsyre ble først syntetisert i 1881. Opprinnelig ble den brukt som løsningsmiddel for Vann-uoppløselige stoffer. Valproinsyre syntetiseres fra utgangsmaterialene etylcyanoacetat og to ekvivalenter 1-brompropan. Med tillegg av natrium etanolat, reagerer disse såpene via et anion av enolformen av karbonylforbindelsen for å gi a, α-dipropylcyanoeddiksyre ester. I et grunnleggende miljø, ester spalting og dekarboksylering finner da sted. Disse prosessene gir opphav til dipropylacetonitril, som kan omdannes til valproinsyre ved en reaksjon med Vann (hydrolyse). Malonic ester syntese er et alternativ til syntesen av valproinsyre beskrevet ovenfor.
Farmakologisk virkning
Valproates, den salter av valproinsyre, som omdannes til valproinsyre i mage, brukes primært til behandling av epilepsi. Søknaden kan være oral eller intravenøs. De absorpsjon av valproinsyre er veldig rask, og det er også et plasma proteinbinding på over 90%. Valproinsyre metaboliseres hepatisk; mindre enn 3% av stoffet skilles ut uendret i urinen. Plasmahalveringstiden for valproinsyre er 14 timer. Det skal imidlertid bemerkes at det kan reduseres i kombinasjon med andre epileptika narkotika. Effekten av valproinsyre skyldes dens evne til å lukke ionekanaler i sentralen nervesystemet. Ved å lukke ionekanalene kan ioner ikke lenger komme inn i cellene og utløse handlingspotensialer. Både natrium og kalsium ionekanaler påvirkes av denne virkningen av valproinsyre. Disse to ionekanalene er ansvarlige for økt forekomst av handlingspotensialer i epilepsi. Videre forbedrer valproinsyre virkningen av nevrotransmitter GABA ved å hemme nedbrytningen av GABA mens den stimulerer syntesen av GABA. De nevrotransmitter GABA fører til økt tilstrømning av klorid ioner inn i cellen, noe som resulterer i redusert eksitabilitet av cellen. I tillegg forstyrrer valproinsyre det epigenetiske systemet, inkludert gjennom acetylering, som kan endre celler og aktiviteten til individuelle gener. Valproinsyre hemmer enzymet histondeacetylase og løsner derved tetthet av DNA-emballasje. Via graden av acetylering av histoner modulerer valproinsyre gen aktivitet. Denne mekanismen forårsaker misdannelser i embryoer, og det er grunnen til at valproinsyre ikke skal brukes hos gravide kvinner. I tillegg gjør det imidlertid valproinsyre til et potensielt middel i kreft terapi, som reguleringen av gen uttrykk er et essensielt aspekt av tumorigenese. Ved å modulere gen aktivitet, er valproinsyre i stand til å enten tillate normal genaktivitet ved å reversere genblokkeringer eller å indusere celledød. Denne effekten av valproinsyre er for tiden under videre undersøkelse.
Medisinsk anvendelse og bruk
Valproinsyre brukes som et antiepileptisk middel. Det er indikert for generaliserte former for epilepsi, oppvåkning av grand mal epilepsi og juvenil myoklonisk epilepsi, bipolar lidelse, psykoser av schizofren type, vanedannende lidelser, ildfast depresjon, migrene profylakse, og klyngehodepine profylakse. For de to siste indikasjonene har ikke valproinsyre godkjenning, selv om den er effektiv. Hos små barn kan valproinsyre bare brukes når andre antiepileptika kan ikke brukes. For langsiktig faseprofylakse ved bipolar lidelse er det ikke tilstrekkelig bevis for fordel, så det er ingen godkjenning for denne indikasjonen.
Risiko og bivirkninger
Valproinsyre skal ikke brukes til gravide fordi det forårsaker misdannelser i embryo.I tillegg er det bevis for at bruk av valproinsyre under graviditet fører til kognitiv svikt hos barn. Spesielt problemer med verbale ferdigheter og minne er vanlig. I tillegg har barna en høy forekomst av lidelser fra autisme spektrum til og med faktisk autisme. Valproinsyre skal heller ikke brukes under amming. Ulike bivirkninger kan oppstå under terapi med valproinsyre. Disse inkluderer ofte kløe og utslett, hodepine, svimmelhetustabil bevegelse og synsforstyrrelser, nedsatt matlyst eller økt appetitt, vekttap eller økning, døsighet, tremor, nystagmus (ukontrollert, rytmisk bevegelse av et organ; vanligvis av øynene), forbigående håravfall, alvorlig og noen ganger dødelig leveren skader, hørselstap, sensorisk dysfunksjon og følsomhet, Parkinsons bevegelsesforstyrrelser, og blod telleendringer og blodproppsforstyrrelser. Ofte, blod ammoniumkonsentrasjonen er forhøyet. Noen ganger kan atferdsforstyrrelser, blødninger, gastrointestinale lidelser, pleuravæskefordøyelsesbesvær, økt salivasjon, økt blod insulin konsentrasjon, ødem, vrangforestillinger, menstruasjonsforstyrrelser, flyktig hjerne skader, koma, blodåre betennelseog hud utslett forekommer. Sjelden, tinnitus, myelodysplastisk syndrom, hypotyreose, kronisk encefalopati med hjerne dysfunksjon, alvorlig hud reaksjoner, lupus erythematosus, hemmet beinmarg funksjon, nyre dysfunksjon (Fanconi syndrom) forekommer, hyper surhet (metabolsk acidose), enureseforstyrrelser i metabolismen av rødt blodpigment (porfyri), ufruktbarhet hos menn, økt testosteron i blodet (hos kvinner) og cystisk forandring av eggstokkerog betennelse av det muntlige slimhinne. Fever, hevelse i ansiktet, munnog hals, lymfocytose, biotin mangel hos barn, hallusinasjoner, hevelse i tannkjøtt, og redusert kroppstemperatur er også mulig.
