Tykktarmskreft (tykktarmskreft): Årsaker

Patogenese (sykdomsutvikling)

Kolorektal karsinom (CRC) kan deles patogenetisk i tre kategorier:

  • 70% forekommer sporadisk (“adenom-karsinomsekvens”).
  • 20-30% på grunn av polymorfier og gen loci med lav penetrasjon i kombinasjon med forskjellige miljøfaktorer. Dette fører til utvikling av familiær (polygen) CRC.
  • Omtrent 5% av all CRC er av arvelig opprinnelse.

Forløperlesjoner er adenomer (IEN) i mage-tarmkanalen (mage-tarmkanalen), som kan utvikle seg til adenokarsinomer etter forskjellige tidsintervaller (flere måneder til år). Adenomer er klassifisert i henhold til WHO i lavgradige (LGIEN = low-grade intraepitelial neoplasia) og high-grade (HGIEN = high-grade intraepithelial neoplasia) former. Histologisk er adenomer delt inn i henhold til følgende vekstmønster:

  • Tubulære adenomer med> 80% rørformet tremønster (70-80% av alle adenomer og ca. 90% av adenomer <1 cm).
  • Villøse adenomer (> 80% villøse strukturer) eller tubulovilløse adenomer (20-80% villøse porsjoner) adenomer (totalt ca. 20% av alle adenomer).

I tillegg til adenom-karsinomsekvensen, finnes det andre spor av sporadisk karsinogenese:

  • Serrated karsinogenese (forløperlesjon: “sessile serrated adenoma (SSA)” [typisk> 5 mm, flat hevet og plassert i høyre side kolon] Merk: SSA er relativt vanskelig å oppdage endoskopisk; kan derfor være en hovedårsak til såkalte intervallkarsinomer.
  • Blandet type som kombinerer molekylære genetiske egenskaper til de to andre kreftfremkallende veiene [forløperlesjoner: “tradisjonelt serrert adenom (TSA)” eller villøst adenom).

De fleste kolorektale karsinomer oppstår over år fra adenomer - såkalt adenom-karsinomsekvens. En akkumulering av mutasjoner (endringer i genetisk materiale) er ansvarlig. Adenomtoppen oppstår omtrent 10 år før karsinom begynner. Når størrelsen på adenom øker, øker også risikoen for å utvikle invasivt karsinom. Årsakene til gen endringer som er til slutt ansvarlige for overgangen av en normal tarmslimhinnecelle til en kreftcelle, kan vanligvis ikke identifiseres nøyaktig. Det er en multifaktoriell begivenhet. Familial adenomatous polyposis (FAP) er preget av tilstedeværelsen av utallige polypper i tarmen. Disse degenererer i FAP til 100% (= obligatorisk precancerose), vanligvis allerede fra det 15. leveåret! 1 av 10,000 XNUMX mennesker er rammet av denne sykdommen. Start av kolorektal kreft screening herunder koloskopi allerede fra en alder av 10 år. MUTYH-assosiert polypose (MAP) er det viktigste differensial diagnose av FAP. Fenotypen er vanligvis den samme som AFAP; MAP har også en veldig høy livstidsrisiko for CRC. På grunn av autosomal recessiv arv er det imidlertid bare en lav risiko for sykdom hos barn av en pasient og heterozygote bærere. Diagnose er vanligvis bare mulig ved molekylær genetisk testing. Hos personer med en udiagnostisert disposisjon for HNPCC (arvelig, ikke-polypose kolorektal kreft, også kjent som "Lynch syndrom“; se nedenfor), er risikoen for å utvikle kolorektal kreft over 80 prosent. Imidlertid kan denne risikoen ikke oppdages ved økt forekomst av adenomer - kolon karsinomer i HNPCC utvikler seg ikke ved foten av adenomer eller polypper. På grunn av dette faktum kreves det et intensivert screeningprogram. I de fleste tilfeller mistenkes denne disposisjonen bare når pårørende i yngre alder også har eller har hatt kolon karsinom. Merk: Familieklynging tilsvarer ikke alltid genetisk risiko. I en case-control studie av CRC risiko, familiehistorie og en genetisk risikotest utfyller hverandre i prediksjon. Til generell overraskelse var det liten overlapping mellom pasienter med en positiv familiehistorie og de med høy genetisk risikoscore. Pasienter som både hadde en forhøyet genetisk risikoscore og også hadde andre familiemedlemmer med kolorektal kreft hadde en seks ganger økt risiko for CRC. Mikrobiom og tykktarmskreft

En følgesvenn metagenomen analyse viser at noen tarm bakterie (inkludert Fusobacterium nucleatum) produserer økte mengder molekyler som kan være ansvarlig for karsinogenese. En "genetisk signatur" kan demonstreres, som den tarmflora of kreft pasienter og friske personer kunne skille seg godt ut: Limitoptimaliseringskurven (AUROC), som kombinerer sensitivitet og spesifisitet, nådde en verdi på 0.80 (0.5 er sjanse, 1.0 sikkerhet. Forfatterne konkluderte også ut fra sine resultater at faktum om økt produksjon av sekundær gallesyrer fra CRC-metagenomer antyder en metabolsk sammenheng mellom kreftassosiert gut mikrober og en høy-fett, høyt kjøtt kosthold. Tarmbakterien Streptokokker gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) kan potensielt representere en viktig etiologisk komponent i CRC-utvikling. antistoffer til SGG proteiner ble funnet oftere hos deltakere i en studie som senere utviklet kolorektal kreft enn hos de som forble kreftfrie. HPV-infeksjon og analkarsinom

In anal karsinom (anal kreft), er infeksjon med humant papillomavirus (HPV) årsakssammenheng i 80% til 85% av tilfellene.

Etiologi (årsaker)

Biografiske årsaker

  • Genetisk belastning
    • I en tysk case-control studie DACHS med nesten 4,450 pasienter og 3,480 sunne kontroller, ble det funnet at de 100 enkelt nukleotid polymorfismene (SNP) som er kjent for å påvirke tykktarmskreftrisiko bare forklarte 10-23% av risikoen for tykktarmskreft, avhengig av beregningsmetode; Dette indikerer at den store restrisikoen kan skyldes beretningen om en familielærd livsstil.
    • Førstegrads slektninger av kolorektal kreftpasienter: 1.7-2.0 ganger kolorektal kreftrisiko enn populasjonsgjennomsnitt
      • Livstidsrisiko for søsken er 7%, 1.7 ganger den for personer uten positiv familiehistorie; lignende for halvsøsken (livstidsrisiko på 6%)
    • Andregrads pårørende til kolorektal kreftpasienter: 1.3 ganger økt
    • Pårørende til pasienter som utviklet sykdommen når de var yngre enn 40 år: høyeste risiko (hazard ratio [HR], 2.53; 95% konfidensintervall [CI], 1.7-3.79)
    • Genetisk risiko avhengig av genpolymorfier:
      • Gener / SNPs (single nucleotide polymorphism; English: single nucleotide polymorphism):
        • Gener: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 i en intergenisk region.
          • Allelkonstellasjon: CT (1.23 ganger).
          • Allelkonstellasjon: TT (1.70 ganger)
        • SNP: rs6983267 i en intergenisk region.
          • Allelkonstellasjon: GT (1.39 ganger).
          • Allelkonstellasjon: GG (1.68 ganger)
        • SNP: rs2273535 i gen AURKA.
          • Allelkonstellasjon: TT (1.5 ganger).
        • SNP: rs4143094 i genet GATA3
          • Allelkonstellasjon: TT (1.39 ganger risiko på grunn av forbruk av rødt kjøtt).
          • Allelkonstellasjon: GT (1.17 ganger risiko på grunn av inntak av rødt kjøtt).
          • Allelkonstellasjon: GG (lav risiko for tykktarmskreft fra forbruk av rødt kjøtt).
        • SNP: rs7903146 ​​i TCF7L2-genet.
          • Allelkonstellasjon: CT (1.12 ganger).
          • Allelkonstellasjon: TT (1.25 ganger)
        • SNP: rs4939827 i SMAD7-genet.
          • Allelkonstellasjon: CT (0.86 ganger).
          • Allelkonstellasjon: CC (0.73 ganger)
    • Genetiske sykdommer
      • Familial adenomatøs polypose (FAP); mutasjon av adenomatosis polyposis coli (APC) genet; autosomal dominerende; spesielt hvis berørte individer var yngre enn 50 år ved utbruddet! så vel som om nære slektninger hadde andre kreftformer, for eksempel brystkarsinom (brystkreft), eggstokkreft (eggstokkreft), eller endometrisk karsinom (livmorkreft)polypper: Adenomas,> 100 til> 1,000 polypper; adenomer fra 10 og CRC fra 20 år; obligatorisk precancerous (risiko for degenerasjon relativt høy).
      • HNPCC (engelsk "Arvelig ikke polypose kolorektal kreft"; arvelig ikke-polypose kolorektal karsinom; Lynch syndrom; omtrent hver 500. person bærer en patogen mutasjon) autosomal dominant (kimlinjemutasjon av DNA-reparasjon enzymer; en av de fire genene MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2 viser en mutasjon); polypper: Adenomer, enkle til> 30 polypper; medianalder ved CRC-diagnose 40 år I tillegg til økt risiko for tidlig kolorektal kreft, utvikler mutasjonsbærere en høyere forekomst av endometrie og eggstokkreftDermatologiske svulster som sebaceous adenomer kan også være assosiert med HNPCC. Merk: Medianrisikoen for å utvikle kreft i livmorkreft i slike tilfeller er omtrent 45 år.
      • Andre polyposesyndromer:
        • Autosomal dominerende arv: Gardner syndrom, Peutz-Jeghers syndrom, familiær juvenil polypose (FJP), Cowden syndrom, Turcot syndrom med polypose.
        • Uklar arvelighet: hyperplastisk polypose [arvelige gastrointestinale polyposesyndromer er ansvarlige for omtrent 1% av alle tilfeller av tykktarmskreft]
  • Medisinsk historie:
    • Ethvert adenom oppdaget histologisk (av fint vev) representerer en økt risiko for kolorektal kreft. Dette gjelder spesielt for:
      • Flere (≥ 3) adenomer
      • Store (> 1 cm) adenomer
    • Betingelse etter brystkreft (brystkreft).

Atferdsmessige årsaker

  • Ernæring
    • Høyt forbruk av rødt kjøtt, dvs. muskelkjøtt av svinekjøtt, storfekjøtt, lam, kalvekjøtt, fårekjøtt, hest, sau, geit
      • Rødt kjøtt er klassifisert av verden Helse Organisasjon (WHO) som "sannsynligvis kreftfremkallende for mennesker", det vil si kreftfremkallende. Kjøtt- og pølseprodukter er klassifisert som såkalt "bestemt gruppe 1 kreftfremkallende" og er dermed sammenlignbare (kvalitativt, men ikke kvantitativt) med kreftfremkallende (kreftfremkallende) forårsaker) virkning av tobakk røyking. Kjøttprodukter inkluderer produkter hvis kjøttkomponent er bevart eller forbedret i smak ved prosesseringsmetoder som salting, herding, røyking, eller gjæring: Pølser, forkjølelse kutt, skinke, corned beef, rykkete, lufttørket biff, hermetisk kjøtt. Daglig inntak av 50 g bearbeidet kjøtt (tilsvarer to skiver pølse) øker risikoen for tykktarmskreft med 18%, og daglig forbruk av 100 g rødt kjøtt med 17%.
      • Andre studier tyder på det jern inntatt med kjøtt kan bidra til økning i risiko, da jern kan fremme dannelsen av skadelige nitrosoforbindelser i kroppen. Rødt kjøtt eller bearbeidet kjøtt har et høyere gjennomsnitt jern innhold enn fjærfe, så forbruket av dette kan ikke ha påvirket risikoen for tykktarmskreft i denne studien.
      • En metaanalyse av flere potensielle kohortestudier viste en økt risiko for kolorektal kreft med svært høyt kjøttforbruk av storfekjøtt og lam. Svinekjøtt var ikke forbundet med økt kreftrisiko.
      • Studier på rotter med kjemisk indusert tykktarmskarsinom (kjemisk indusert tykktarmskreft) ensartet viste at diett hemoglobin (rød blod pigment) og rødt kjøtt fremmer lesjoner (vevsskade) i tarmen som en forløper for karsinom (svulst). Mekanismen er fremdeles ukjent, men heme jern har en katalytisk (akselererende) effekt på den endogene (endogene) dannelsen av kreftfremkallende (kreftfremmende) nitrosoforbindelser og på dannelsen av cytotoksisk (celleskadelig) og genotoksisk (genetisk skadelig) aldehyder ved hjelp av lipidperoksidering (omdannelse av fettsyrer, skaper frie radikaler).
      • Hämeisen, men ikke uorganisk jern, fremmer ROS-produksjon (reaktiv oksygen arter, ROS) og oksidativ DNA-skade i HCEC- og CRC-celler (HCEC = humane kolonepitelceller / humane tarmceller; CRC = tykktarmskreft / tykktarm og endetarmskreft).
      • Andre studier beskriver animalsk protein som en uavhengig risikofaktor. Med høy-protein dietter, økt proteiner, peptider og urea passere inn i tykktarmen. Som et sluttprodukt av bakteriell metabolisme dannes ammoniumioner som har en cytotoksisk effekt.
    • For lite fiskeforbruk; omvendt sammenheng mellom fiskeforbruk og sykdomsrisiko.
    • For lite frukt- og grønnsakskonsum
    • Heterosyklisk aromatisk aminer (HAA) - disse dannes utelukkende når mat (spesielt kjøtt og fisk) varmes opp (> 150 ° C) og regnes som kreftfremkallende. HAA utvikler seg hovedsakelig i skorpen. Jo mer brunet kjøttet er, desto mer dannes HAA. Personer som har høyt inntak av HAA har 50 prosent høyere risiko for å utvikle polypper (adenomer) i tykktarmen (tykktarmen), som ofte er forstadier til lesjoner (forløpere) for tykktarmskreft (tykktarmskreft).
    • Kosthold for rik på fett (høyt inntak av mettet fettsyrer av animalsk opprinnelse og av den flerumettede fettsyren linolsyre (omega-6 fettsyre), inneholdt i saflor, solsikke og mais olje) og lite kompleks karbohydrater og fiber.
    • Mangel på mikronæringsstoffer (vitale stoffer) - inkludert utilstrekkelig tilførsel av vitaminer C og D, kalsium (kalsium binder promotorer som gallesyrer) Og selen; se Forebygging med mikronæringsstoffer.
  • Forbruk av sentralstimulerende midler
    • Alkohol (hunn:> 20 g / dag; hann:> 30 g / dag); ≥ 50 g / dag alkohol signifikant økning i dødelighet i kolorektal kreft (dødsrate).
    • Tobakk (røyking)
  • Fysisk aktivitet
    • Mangel på fysisk aktivitet
      • > 14 timers TV-forbruk per uke som et mål på fysisk inaktivitet øker sannsynligheten for tykktarmskreft med nesten 70% selv i aldre yngre enn 50
      • Høy kardiorespiratorisk fitness (gjennomsnittlig 13.0 MET ≈ 13 ganger basal metabolsk hastighet) i middelalderen resulterte i 44% redusert kolorektal kreftdødelighet (kolorektal kreftdødelighet)
    • “Hyppig” (24% høyere risiko).
  • Psykososial situasjon
    • Høyt arbeid stresset: + 36% kolorektal kreft (kreft i tykktarmen (tykktarmen) og rektum (rektum)).
    • Nattarbeid - ifølge vurderingen fra International Agency for Research on Cancer (IARC), betraktes skiftarbeid som "sannsynligvis kreftfremkallende" (gruppe 2A kreftfremkallende).
  • Overvekt (BMI ≥ 25; fedme):
    • For hver 5 kg vektøkning øker 5% risikoen for tykktarmskreft.
    • Overvektige eller overvektige tenåringer i tenårene (17 år):
      • 50 prosent økt risiko for senere tykktarmskreft hos overvektige eller overvektige tenåringer
      • 70 prosent økt risiko for endetarmskreft hos overvektige menn; overvektige kvinner økte omtrent 100 prosent
      • Fedme var ikke signifikant assosiert med endetarmskreft (endetarmskreft)
    • Alvorlig vektøkning i ung voksen alder var assosiert med økt risiko for kolorektal kreft.
    • Økning i midjeomkrets og leptin reseptor og høy hbaxnumxc nivåer.
  • Android kroppsfettfordeling, det vil si abdominal / visceral, truncal, sentralt kroppsfett (epletype) - det er høy midjeomkrets eller midje-til-hofte-forhold (THQ; midje-til-hofteforhold (WHR)) økt magefett har en sterk aterogen effekt og fremmer betennelsesprosesser ("inflammatoriske prosesser") Ved måling av midjeomkrets i henhold til retningslinjene til International Diabetes Federation (IDF, 2005), gjelder følgende standardverdier:
    • Menn <94 cm
    • Kvinner <80 cm

    Tyskeren Fedme Samfunnet publiserte noe mer moderate tall for midjeomkrets i 2006: <102 cm for menn og <88 cm for kvinner.

Sykdomsrelaterte årsaker

  • Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) -forekomst av ulcerøs kolitt, primær skleroserende kolangitt og postinflammatoriske polypper hos pasienter med IBD øker risikoen for kolorektal kreft
  • Ulcerøs kolitt
  • Diabetes mellitus type 2
    • Diabetikere uten pårørende med tykktarmskarsinom (kolorektal kreft) har en like høy risiko for kolorektal kreft som hos familiære ikke-diabetikere.
    • Diabetikere hvis førstegrads slektninger ble diagnostisert med tykktarmskreft hadde omtrent 7 ganger økt risiko for å utvikle kolorektal kreft selv under 50 år sammenlignet med befolkningen generelt.
  • Kreft, slik som brystkreft (brystkreft), eggstokkreft (eggstokkreft) eller endometriumkarsinom (livmorkreft).
  • Crohns sykdom - kronisk inflammatorisk tarmsykdom; det utvikler seg vanligvis i tilbakefall og kan påvirke hele fordøyelseskanalen; karakteristisk er den segmentale affeksjonen av tarmslimhinnen (tarmslimhinnen), det vil si at flere tarmsnitt kan bli påvirket, som er atskilt fra hverandre med sunne seksjoner
  • Celiac sykdom (gluten-indusert enteropati) - kronisk sykdom av slimhinne av tynntarm (tynntarm slimhinne), som er basert på overfølsomhet overfor kornproteinet gluten.

Laboratoriediagnoser - laboratorieparametere som regnes som uavhengige risikofaktorer.

  • hyperkolesterolemi (forhøyet totalt kolesterol).
  • Hypertriglyseridemi
  • Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) forhøyet i serum - hos pasienter med tykktarmskreft (hos kaukasiere og asiater).

Medisiner

  • Pasienter som fikk antibiotika i to måneder eller lenger mellom 20 og 39 år, hadde 36% større sannsynlighet for kolonpolypper (tarmpolypper) ved screening av koloskopi da de var eldre

operasjoner

  • Ovarektomi (ensidig eller bilateral) - ovariektomi: signifikant standardisert insidensforhold (SIR) på 1.30 (95 prosent konfidensintervall på 1.26 til 1.35):
    • Alder 15 til 29 år: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • Alder 40-49 år: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Høyeste risiko: de første 4 årene etter ovariektomi (SIR 1.66; 1.51-1.81); bilateral ovariektomi: dobbelt så sannsynlig å utvikle seg endetarmskreft (endetarmskreft) enn hos kvinner der bare en eggstokk ble fjernet (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Miljøeksponering - rus (forgiftninger).

  • Nitrat ved drikking Vann (nitrat omdannes i kroppen til nitritt og N-nitrosoforbindelser); gruppe personer utsatt for høyest eksponeringsnivå ved ≥ 16.75 mg / l hadde nesten 20% høyere risiko for kolorektal kreft sammenlignet med individer som hadde det laveste inntaket av nitrat under drikking Vann ved <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% KI 1.08-1.25). KONKLUSJON: Maksimumsgrensen på 50 mg nitrat per liter drikking Vann i henhold til EUs drikkevannsdirektiv bør vurderes på nytt.