Brystkreft (Mammary Carcinoma): Medikamentell behandling

Forebygging

Narkotikaforebygging hos kvinner med økt risiko for brystkreft angående [4; S3 retningslinje: se nedenfor]:

  • Invasive karsinomer
  • Preinvasive endringer
    • Lobulært karsinom in situ (LCIS).
    • Ductal carcinoma in situ (DCIS) og
    • Intraduktal atypisk hyperplasi (ADH).

Terapimål

  • For å forbedre prognosen hos kvinner med risiko for å utvikle en hormonsensitiv svulst (positiv østrogen (ER) og progesteron reseptorer (PR)).

Forebyggingsstudier har kunnet vise følgende effekter:

  • SERM (selektive østrogenreseptormodulatorer).
    • Tamoxifen fører til en reduksjon i invasivt brystkarsinom (MaCa), DCIS, LCIS og ADH hos kvinner> 35 år.
    • Raloksifen fører til en reduksjon i invasiv MaCa hos kvinner etter overgangsalderen.
  • Aromatasehemmere
    • Anastrozol fører til en reduksjon i invasiv MaCa hos postmenopausale kvinner
    • Exemestane fører til en reduksjon i invasiv MaCa hos postmenopausale kvinner

Adjuverende medisinforebygging etter brystkreft.

Endokrine terapi (adjuvant antihormonell terapi, adjuvant anti-endokrin terapi).

Terapeutisk mål

  • Forbedring av prognose og gjentakelsesfritt intervall med antihormon terapi (omtrent 75% av pasientene har en hormonsensitiv svulst: østrogen (ER) og progesteron reseptorer (PR)); varigheten av behandlingen: 5 til helst 10 år.

Hos pasienter med østrogen og / eller progesteron reseptorpositive svulster, er endokrin behandling alltid indikert uavhengig av risikosituasjon. Dette bør startes - hvis kjemoterapi var nødvendig - først etter avsluttet cellegift. Terapi anbefalinger hos pasienter før menopausen (per 2013/2014).

  • Standardbehandling / valgfri terapi: tamoxifen.
    • Varighet:
      • 5 år (= IAT, dvs. innledende adjuverende behandling).
      • 10 år (= EAT, dvs. utvidet endokrin terapi) når det gjelder sekundær forebygging (spesielt nyttig for unge (førmenopausale) pasienter) Merk: Langvarig tamoxifen administrasjon er ikke indisert for pasienter som blir postmenopausale i løpet av endokrin behandling.
    • Eller til gjentakelse.
  • Unntak <40 år, ingen cellegift
    • Tamoxifen + LHRH-agonist (2-5 år) (GnRH-analoger) (ovarial suppression, OFS: ovarian function suppression).
    • LHRH agonist monoterapi i kontraindikasjon mot tamoxifen f.eks trombose, emboli.
    • LHRH-agonist + aromataseinhibitor
  • Total overlevelse er betydelig forlenget ifølge ATLAS-studien

Terapi hos postmenopausale pasienter.

Følgende terapeutiske behandlingsregimer kan brukes:

  • 5 år med tamoxifen (IAT)
  • 5 års aromatasehemmer såkalt upfront terapi.
  • Bytt terapi

Hos postmenopausale kvinner er 3. generasjons aromatasehemmere bedre enn tamoxifen når det gjelder sykdomsfri overlevelse. Imidlertid er det økt risiko for artralgi, myalgi, osteoporoseog osteoporotisk brudd sammenlignet med tamoxifen. Det er færre hetetokter, tromboemboliske hendelser og endometrie kreft. Aromatasehemmere bør foretrekkes for invasive lobulære brystkarsinomer. Merk: Halvparten av gjentakelser og to tredjedeler av brystkreft-relaterte dødsfall forekommer i løpet av de første 15 årene etter diagnosen.

Terapeutisk mål

  • Forbedring av prognosen ved hormonbehandling (ca. 80% av pasientene har en hormonsensitiv svulst); varighet: helst over 10 år.

Ytterligere merknader

  • Merk: I henhold til internasjonale studiedata innen 5 år, avbryter 31 til 73% av pasientene adjuverende behandling med tamoxifen eller en aromatasehemmere! Dette er kjent for føre Basert på de følgende figurene ser det ut til at gjenopptakelse av behandlingen også fører til forbedret sykdomsprogresjon: Etter åtte år var 89.8% (95% konfidensintervall mellom 86.7 og 92.2%) fortsatt i live uten sykdom progresjon versus 82.0% (95% konfidensintervall mellom 76.6 og 86.3%) av pasientene som ikke hadde gjenopptatt behandlingen.
  • Den tidlige Brystkreft Trialists 'Collaborative Group undersøkte risikoen for gjentakelse i en 15-års periode etter avslutning av vellykket hormonbehandling. Studien viste at risikoen for fjern metastaser økt jevnt over de påfølgende 15 årene - selv ved tidlig karsinom uten lymfe node-involvering - og knapt dempet ved slutten av den 15-årige oppfølgingsperioden. Her er individuelle resultater 15 år etter avsluttet hormonbehandling:
    • Kvinner med stadium T1N0 (tumorstørrelse <1 cm) 10% fjernt metastaser.
    • Kvinner i trinn T2N0 (tumorstørrelse 3.1-5 cm) 20% fjernt metastaser.

Se også kort informasjon nedenfor om dobbel Her2-blokkade, trippel-negativ brystkreft (TNBC) terapi, adjuvans kjemoterapi, og neoadjuvant cellegift (NACT).

Aktive ingredienser (hovedindikasjon)

3. generasjons aromatasehemmere (antiøstrogener; aromatasehemmere, AI).

Agenter Spesielle funksjoner
Anastrozol KI i alvorlig nyre /leverinsuffisiens.
Eksemestan KI i alvorlig nyre /leverinsuffisiens.
Letrozole KI i alvorlig nyre /leverinsuffisiens.
  • Handlingsmåte: Inhibering av konvertering av androgener til østrogen indusert av aromatase.
  • Aromatasehemmere anastrozol og letrozol har fordeler fremfor tamoxifen for sykdom i tidlig, men ikke sent stadium (gjentakelser senere, lengre overlevelse)
  • For å motvirke bentap fra adjuverende aromatasehemmere, brukes bifosfater i brystet kreft pasienter med ER-positive svulster. I følge en metaanalyse ser det ut til at fordelene strekker seg utover den vaskulære benstabiliserende effekten: når behandlingen startes etter utbruddet av menopause, kreft-spesifikk overlevelse forbedres betydelig; svulststadiet var uten påvirkning. Her, den ikke-nitrogen aminobisfosfonatklodronat og aminobisfosfonatene zoledronsyre og ibandronat var like effektive. Ingen fordel ble vist av pamidronat. Den andre bisfosfonater kunne ikke vurderes for effekt fordi for få kvinner hadde blitt behandlet med dem.
  • * Det selektive serotonin-noradrenalin hemmer duloksetin forbedret leddsmerter og livskvalitet med aromatasehemmerterapi (smertepoeng ble redusert med et gjennomsnitt på 0.82 poeng mer enn i placebo gruppe).

Ytterligere merknad

  • Ovarieundertrykkelse reduserer langsiktig risiko for tilbakefall i reseptorpositiv brystkreft hos yngre pasienter:
    • Sykdomsfri overlevelse 8 år etter studiestart:
      • Tamoxifen-behandling alene: 78.9%.
      • Kombinasjon av tamoksifen pluss ovarial undertrykkelse: 83.2%.
      • Kombinasjon av eksemestan pluss ovariesuppresjon: 85.9%.
    • Samlet overlevelsesrate på 8 år:
      • Tamoxifen-behandling alene: 91.5%.
      • Kombinasjon av tamoxifen pluss ovarial undertrykkelse: 93.3%.
      • Kombinasjon av eksemestan pluss ovariesuppresjon: 92.1%.

antiøstrogener

Aktive ingredienser Spesielle funksjoner
fulvestrant KI ved alvorlig leverinsuffisiens
  • Virkningsmåte: Østrogenantagonistisk uten østrogenlignende gjenværende effekt (nedregulering av østrogenreseptorer).
  • Bruk i hormonsensitiv metastaserende eller lokalt avansert brystkarsinom hos postmenopausale kvinner, eller ved tilbakefall eller behandlingssvikt under tamoxifen.
  • Hos pasienter med metastaserende østrogenreseptor-positivt brystkarsinom, er kombinasjonen av fulvestrant og aromataseinhibitoren anastrozol ble vist å ha langsiktige fordeler i en randomisert klinisk studie. Det forlenget totaloverlevelse: median overlevelse var 49.8 måneder mot 42.0 måneder i anastrozol gruppen.
  • I en fase III-prøve, PIK3-hemmeren alpelisib, i kombinasjon med fulvestrant, nesten doblet progresjonsfri overlevelse hos pasienter med hormonreseptor-positiv og HER2-negativ brystkreft.

Selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM).

Aktive ingredienser
Tamoxifen
  • Handlingsmåte: Østrogen-antagonistisk: bryst; østrogen-agonistisk: endometrie.
  • Tamoxifen omdannes til den aktive metabolitten endoxifen via cytokrom P450 (CYP) enzymer, blant andre veier.
  • Merk: En pasients CYP2D6-genotype gir informasjon om plasmakonsentrasjonen av endoksifen som skal oppnås; 20-33% av tamoxifen-pasientene klarer ikke å oppnå ønsket terapeutisk endoxifen-plasmakonsentrasjonsmål under standarddose! Konklusjon: CYP2D6-genotyping for tamoxifenbehandling er nødvendig!
  • Valgfri behandling i hormonreseptor-positivt brystkarsinom.
  • Antihormonbehandling med tamoxifen eller en aromatasehemmere (se ovenfor) reduserer ikke bare risikoen for tilbakefall, men også risikoen for kontralateral brystkarsinom (- 52 prosent; relativ risiko 0.48; 0.22-0.97).
  • Unge kvinner (<35 år) med hormonreseptor-positivt brystkarsinom har mer nytte (reduksjon i risiko for tilbakefall) av undertrykkelse av ovariefunksjonen i kombinasjon med tamoxifen eller eksemestan enn fra terapi med tamoxifen alene.

GnRH-agonister (GnRH-analoger) (ovarial suppression, OFS; ovarian function suppression).

Agenter
goserelin
  • Virkningsmåte: undertrykk ovarieproduksjon av østrogen → østrogenserumnivåer ↓, ned til nivåer hos postmenopausale kvinner.

Målrettet terapi (målrettet terapi, mindre ofte kalt molekylær eller molekylærbiologisk terapi).

Stoffer som brukes i målrettet terapi blokkerer spesifikt prosesser i kreftceller som er viktige for veksten av tumorvev. Monoklonale antistoffer

Virkestoffer
Bevacizumab
Pertuzumab
Trastuzumab, emtasin
  • Virknings Bevacizumab: rekombinant monoklonalt humanisert IgG1-antistoff mot VEGF.
  • Virknings Pertuzumab: rekombinant humanisert IgG klasse monoklonalt antistoff som binder seg til HER2 (men til en annen epitop enn HER2 antistoffet trastuzumab).
  • Virknings trastuzumab: antistoff mot vekstfaktoren HER2 / neu.
  • Rødhåndsbrev: Herceptin (trastuzumab), 03: overvåking hjertefunksjon før, under og etter behandling med trastuzumab for å redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av dysfunksjon i venstre ventrikkel og kongestiv hjerte svikt (CHI).
  • Virknings Trastuzumab emtansin: Antistoffet trastuzumab er koblet til et cytotoksin (maytansinderivat DM1). Cytotoksinet transporteres i inaktiv form inn i tumorcellene og har bare en cytostatisk effekt der. Skånsom mot sunne celler.
  • Pasienter med HER2-positivt brystkarsinom, der tumorceller fremdeles kan påvises etter neoadjuvans kjemoterapiantistoff-medikamentkonjugatet trastuzumab emtansin kan beskytte mot gjentakelser lenger enn det eneste antistoffet trastuzumab.

Tyrosinkinasehemmere

Aktiv ingrediens
Neratinib
  • Handlingsmåte: irreversibel binding til de intracellulære TKI-domenene til HER1, HER2 og HER4 b
  • Indikasjon: adjuverende behandling av voksne pasienter med hormonreseptor-positiv HER2-overuttrykt / forsterket brystkarsinom i tidlig stadium som fullførte trastuzumab-basert adjuvansbehandling for mindre enn ett år siden
  • Bivirkninger: Diaré (93.6%), kvalme (42.5%), tretthet (27.3%), oppkast (26.8%), magesmerter (22.7%), eksantem (15.4%), nedsatt matlyst (13.7%), øvre magesmerter (13.2%), stomatitt / mucositis (11.2%) og muskelspasmer (10.0%)

EGFR tyrosinkinasehemmer

Agenter
lapatinib
  • Handlingsmåte: blokkerer EGF-reseptoren og HER2-reseptoren.

CDK4 / 6-hemmer (CDK4 / 6-hemmer).

Aktive ingredienser
Abemaciclib
Ribociclib
  • Handlingsmåte: selektiv hemmer av syklinavhengige kinaser (CDK) 4 og 6; øker effekten av antihormonelle terapeutiske partnere gjennom synergistiske effekter.
  • IQWiG (2/6/2020): Følgelig for innledende endokrin terapi med ribociclib i kombinasjon med aromatasehemmeren letrozol og for oppfølging av endokrin terapi med ribociclib i tillegg til fulvestrant, ekstra fordel er ikke bevist. For en innledende endokrin terapi med ribociclib pluss fulvestrant derimot, er det en indikasjon på en liten ekstra fordel.
  • Merk: Hos premenopausale eller perimenopausale kvinner bør endokrin behandling kombineres med en LHRH-agonist.
  • MONALEESA-7-studie (fase III-studie): ribociclib i kombinasjon med hormonbehandling hos premenopausale kvinner med avansert brystkreft forlenger sterkt total overlevelse: av mest ubehandlede premenopausale kvinner var 70.2% fremdeles i live etter 42 måneder. KONKLUSJON: Kvinner med HR + / HER2-avansert brystkreft bør ha tilgang til CDK4 / 6-hemmere som ribociclib.

mTOR²-hemmer

Aktive ingredienser
Everolimus
  • Handlingsmåte: mTOR² (pattedyrmål for rapamycin) hemmer, blokkerer et protein som spiller en rolle i viktige metabolske prosesser i tumorceller → forlenger overlevelse i metastatisk brystkarsinom; motvirker beinresorpsjon

Data fra BOLERO-2-studien viser at mTOR²-hemmerens everolisme, i kombinasjon med aromatasehemmeren exemestan, forlenger progresjonsfri overlevelse (PFS) signifikant hos postmenopausale kvinner med ER + / HER2-avansert brystkreft.

Dual Her2 Blockade

I HER2-positiv metastatisk brystkreft, dobbel Her2-blokkade med monoklonalt antistoffer trastuzumab og pertuzumab med taxanholdig cellegift er standard i førstelinjeterapi. I CLEOPATRA-studien ble kombinasjonen av docetaksel med trastuzumab og pertuzumab forbedret progresjonsfri overlevelse (PFS). Resultater av en undergruppeanalyse av HER2CLIMB-studien: Tucatinib (liten molekylhemmere av HER2 for behandling av HER2-positiv brystkreft; dosering; 300 mg oralt, 2 ganger daglig) i tillegg til trastuzumab og capecitabin (forløper for 5-fluoruracil) forlenger signifikant overlevelse hos kvinner med metastatisk HER2-positiv brystkreft med hjerne metastaser (dattersvulster i hjernen), Etter ett år var 40.2% av pasientene på tucatinib kombinasjonsbehandling var fortsatt uten CNS-progresjon (progresjon av sykdommen i det sentrale nervesystemet) (kontrollarm: 0 pasienter).

Terapi av trippel-negativ brystkreft (TNBC)

Prognosen for metastatisk trippel-negativ brystkreft lover å bli forbedret ved immunterapi med kontrollpunkthemmere. IMpassion-130-studien viste en signifikant og klinisk relevant fordel med immunterapi med en kontrollpunktshemmer i metastatisk TNBC. Dette gjelder imidlertid bare pasienter der PD-L1-uttrykkende tumorinfiltrerende immunceller dekker minst 1% av tumorområdet (PD-L1 IC +), noe som er tilfelle i omtrent 40% av ubehandlet TNBC. Risikoen for progresjon eller død ved metastatisk trippel-negativ brystkreft reduseres med 35% ved førstelinjebehandling med pembrolizumab i tillegg til cellegift sammenlignet med cellegift alene.

PARP-hemmere i terapi for avanserte BRCA-svulster

PARP-hemmere blokkerer et enzym som er involvert i DNA-reparasjon. Olaparib, fra klassen av narkotika kjent som PARP (poly-ADP-ribose polymerase) -hemmere, brukes allerede til å behandle BRCA-positive eggstokkreft. I en første randomisert åpen fase III-studie med olaparib (dose 300 mg / dag), ble resultatene fra pasienter med BRCA-positiv (+ HER2-negativ) brystkreft forbedret sammenlignet med standard cellegift: med olaparibvar mediantiden til progresjon 7.0 måneder sammenlignet med 4.2 måneder med standard cellegift. PARP-hemmeren talazoparib, som forhindrer reparasjon av kopifeil i tumorceller, forlenger også progresjonsfri overlevelse (19.5 til 22.3 måneder) ved avansert BRCA1 / 2 brystkreft i en fase III-studie.

kjemoterapi

Adjuvant cellegift

I henhold til anbefalingene fra St Gallen-konferansen fra 2011 inkluderer indikasjoner for adjuverende cellegift:

  • Luminal B-aktig
    • Hennes 2 negative
    • Hennes 2 positive
  • HER 2 positive (ikke-luminal)
  • Trippel negativ (duktal)
  • Luminal A ved avansert sykdom, for eksempel.
    • ≥ 4 lymfeknuter
    • Gradering 3
    • Ki-67 ≥ 14%

Merknad:

  • Hvis adjuverende cellegift ikke startes innen 120 dager etter diagnose av operabelt brystkarsinom, resulterer dette i tap av overlevelse på ca. 30%.
  • Terapi med GnRH-analogen goserelin kan forhindre for tidlig begynnelse av menopause på grunn av cellegift og bevarer fruktbarheten hos kvinner før menopausen med hormonreseptor-negativ brystkreft.

Følgende cellegiftkurer er for tiden i vanlig bruk S3 retningslinje (7) s. 340.

Skjema Syklofosfamid (C) Antrasykliner: doxorubicin(A) epirubicin (E). 5-fluorouracil (F) Taxaner (T): paclitaxel (P) docetaxel (D) Metotreksat (MTX) Wdh. (syklus)
FEC 500-600 mg / m2 iv d 1 100 mg / m2 iv d 1 (E) 500-600 mg / m2 iv d 1 hver 3. uke
FAC / CAF 500-600 mg / m2 iv d 1 60 mg / m2 iv d 1 (A) 500-600 mg / m2 iv d 1 hver 3. uke
CEF 75 mg / m2 po d 1- 14 60 mg / m2 iv d 1 +8 (E) 500 mg / m2 iv d 1 - - hver 4. uke
HANDLING 600 mg / m2 iv d 1 syklus 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) syklus 1-4 1 75 mg / m2 d 1 (P) syklus 5-8 alternativt, 80 mg / m2 d 1, 1 2 ganger i uken. hver 3. uke
AC-D- 600 mg / m2 iv d 1 syklus 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) syklus 1-4 1 00 mg / m2 d 1 (D) syklus 5-8 hver 3. uke
TAC 500 mg / m2 iv d 1 50 mg / m2 iv d 1 (A) - 75 mg / m2 d 1 (D) - hver 3. uke

Merknader / anbefalinger

  • Adjuverende kombinasjons cellegift kan redusere tilbakefall og dødelighet.
  • Dose intensiteten av antracykliner: doxorubicin 20 mg / m2 / uke, epirubicin minst 30 mg / m2 / uke. Det planlagte dose intensitet bør opprettholdes på grunn av effekt.
  • Adjuverende endokrin terapi (etter cellegift) i tilfelle positiv hormonreseptorstatus (ER-pos. Og / eller PgR-pos.).
  • På grunn av høyere hjerte risiko, bør trastuzumab ikke gis samtidig med antracykliner (doxorubicin, epirubicin). I dette tilfellet gis trastuzumab etter fullføring av antracyklin administrasjon eller, i tilfelle forskjøvet regimer, sammen med taxanen.
  • I HER-2-positiv sykdom er pertuzumab og trastuzumab sammen med taxanholdig cellegift nå standard i førstelinjeterapi (CLEOPATRA-studie).
  • Hos brystkreftpasienter med lokalt avansert eller metastatisk brystkreft, cellegift med cyklofosfamid i kombinasjon med antiHER2-terapi kan være den bedre ruten for svært eldre pasienter i stedet for behandling med docetaksel (på grunn av redusert toksisitet med god effekt).

Primær systemisk cellegift (PST)

Dette er også kjent som neoadjuvant cellegift (NACT) og er nå standardbehandling gitt til pasienter med:

  • Lokalt avansert brystkreft (LABC: lokalt avansert brystkreft).
    • Definisjon:
      • > 5 cm klinisk, mammografisk eller sonografisk.
      • sikret hud involvering (rødhet, sårdannelse).
      • Brystvegginfiltrasjon (muskel eller ribbein),
      • Svulstinfiltrert aksillær lymfe noder, faste.
      • Metastatisk berørte lymfeknuter i aksillær toppunkt eller infraklavikulært
  • Primær uretabel brystkreft
  • Inflammatorisk brystkreft

Sentinel lymfe noder må utryddes før cellegiftbehandling startes. Neoadjuvant behandling kan resultere i en høyere frekvens av brystbevarende behandling. Effekten er størst i hormonreseptor-negative karsinomer. Hvis neoadjuvant cellegift er indikert, bør den inkludere en antracyklin og en taxan (trastuzumab + pertuzumab hvis HER2-positiv). 6-8 sykluser bør utføres. Omfanget av postoperativ stråling er basert på den opprinnelige tumorspredningen før cellegift, ikke på funnene etter cellegift. Kjemoterapi kombineres vanligvis med påfølgende ablasjon etterfulgt av strålebehandling, sjelden omvendt. Noen ganger kan brystbevarende kirurgi utføres senere. Ytterligere merknader

  • BrighTNess-prøve: i den svært aggressive formen av trinn 2 eller 3 trippel-negativ brystkarsinom (TNBC) med og uten kimlinje BRCA-mutasjoner, økte PARP-hemmeren velaparib i kombinasjon med standard neoadjuvant kjemoterapi ikke frekvensen av pathistologisk fullstendig remisjon (pCR) . En sekundær analyse av en randomisert klinisk studie på 604 kvinner med stadium II til III trippel-negativ brystkreft viste at neoadjuvant systemisk terapi ga brystkonservering hos 53.2% av pasientene som ellers ville ha krevd mastektomi, økte andelen kvalifiserte pasienter for brystkonservering fra 76.5% ved diagnose til 83.8%.

Kostholdsanbefalinger under cellegift

I en fase II-studie av 129 kvinner med en ikke-metastatisk HER2-negativ stadium II / III brystsvulst som planla neoadjuvant AC-T eller FEC-T kjemo, tre dager med fasten med suppe, buljong og te før cellegift syntes å øke responsraten og forbedre svulstregresjon. Begrensning: lite antall deltakere; dårlig overholdelse (bare en tredjedel i fastenetterligning kosthold gruppe vedlikeholdt fasten for fire sykluser med cellegift, og bare en femtedel for alle sykdommer med cellegift); resultater av større forsøk venter. Legende